Tema1. Farmacología clínica aplicada

Conocimientos básicos sobre los fármacos

Es evidente que la utilización de un medio terapéutico tan importante como son los fármacos implica la necesidad de conocerlos lo mejor posible. Sin embargo, no es necesario que este conocimiento sea enormemente profundo pues entonces el médico no tendría tiempo material para "estar al día". La Farmacología Clínica es una especialidad muy dinámica. La investigación con fármacos es posiblemente el campo de la Medicina donde se invierten más recursos y en consecuencia los datos que se generan ininterrumpidamente son muchísimos e imposibles de abarcar para una persona que no se dedique específicamente a ello. Continuamente están apareciendo conocimientos de última hora, no sólo sobre nuevos fármacos sino también sobre fármacos ya conocidos en los que se encuentran novedosas facetas aplicables directamente a la práctica clínica. Es por ello que la ayuda del farmacólogo clínico debe ser fomentada en todo lo que sea posible.

Pero aparte de las ayudas externas, hay que conocer aspectos fundamentales sobre los fármacos que se utilizan habitualmente. En los últimos tiempos, la formación del médico ha mejorado muchísimo en este sentido. Aun así no estaría de más insistir en algunos aspectos que conviene recordar.

Lo que es imprescindible conocer de un fármaco, cuando se prescribe al paciente, abarca conceptos de farmacodinamia, es decir, del mecanismo de acción de los fármacos y de farmacocinética.

Farmacodinamia. Mecanismo de acción

El conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos suele ser visto por el médico práctico como una expresión puramente teórica de la farmacología. Esto es lógico dado que lo que verdaderamente le interesa a este profesional son los efectos que producen los fármacos. Sin embargo, el conocimiento de la farmacodinamia es algo que tiene traducción práctica inmediata porque ayuda a que la indicación de los fármacos sea más precisa y eficaz. Además contribuye a poder comprender las interacciones farmacodinámicas que pueden producirse con otro medicamento y a explicar muchas de las reacciones adversas que pueden aparecer a lo largo del tratamiento. En realidad, bien puede decirse que la Farmacología se convirtió realmente en una ciencia cuando se pasó de describir lo que hacen los fármacos a explicar como funcionan.

Uno de los principios farmacológicos más claros señala que para que una sustancia produzca un efecto debe unirse a alguna molécula de las células o los tejidos y modificar alguno de los procesos que estos realizan. Para ello es imprescindible que existan puntos de unión sobre los que actuar y que el fármaco tenga acceso a ellos en concentraciones suficientes. La inmensa mayoría de los fármacos ejercen sus efectos uniéndose primero a moléculas proteicas, situadas en gran número en las membranas externas de las células, pero que también pueden estar en el citoplasma e incluso en el núcleo celular, y que actúan como "dianas". Habitualmente la unión del fármaco con su diana es reversible porque la mayoría de los enlaces que se establecen entre los grupos activos del fármaco y los sitios específicos de la molécula diana son de tipo débil. En algunos casos, los menos, se pueden formar enlaces de tipo covalente que originan una unión irreversible. Los fármacos que actúan de esta forma reciben el nombre de fármacos de acción especifica y las moléculas a las que se unen se les conoce con el nombre de receptores; su función y la forma y cuantía en que los fármacos se unen a ellas definen gran parte de las propiedades de cada fármaco.

La función esencial de los receptores consistirá en que cuando el fármaco actúe sobre ellos sean capaces de poner en marcha fenómenos intracelulares bastante complejos como:

a) Modificaciones iónicas que repercuten en cambios de potencial y en el movimiento de iones con sus consecuencias bioeléctricas y metabólicas.
b) Modificaciones de la actividad de múltiples enzimas que repercuten en el metabolismo de los principios inmediatos y la síntesis de ácidos nucleicos.
c) Modificaciones en la estructura de proteínas que pueden dar origen a cambios estructurales de la célula.
d) Además de los receptores propiamente dichos, hay otras tres clases de proteínas reguladoras que actúan como dianas farmacológicas que son: canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras.

Hay otros fármacos, los llamados de acción inespecífica, cuyo mecanismo de acción se basa en sus características físicas (absorbentes, protectores, etc.) o químicas (antiácidos, oxidantes, reductores, etc) y no actúan frente a una molécula proteica diana.

Receptores

Un grupo muy importante de receptores a fármacos son las proteínas que normalmente actúan como receptores de sustancias fisiológicas endógenas (hormonas o neurotransmisores, por ejemplo). Los fármacos que se fijan a estas proteínas, o receptores fisiológicos, y que reproducen los efectos de las sustancias endógenas se llaman agonistas. Los que al unirse a estos receptores bloquean el efecto de la sustancia endógena o de los fármacos agonistas reciben el nombre de antagonistas. Los que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas parciales y los que hacen que el receptor se inactive se llaman agonistas inversos.

Los receptores son los auténticos sensores del sistema de comunicaciones químicas que coordinan la función de todas las células del organismo. Los receptores integran información extracelular y amplifican las señales bioquímicas coordinando las señales que reciben de múltiples ligandos.

Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son: la afinidad por el fármaco con el que se fija, aunque éste se encuentre en una concentración muy pequeña, y la especificidad gracias a la cual puede distinguir una molécula de otra aunque sean muy parecidas.

La función de los receptores consiste en la unión de un ligando especifico y la consecuente propagación de la señal que recibe hacia la célula efectora. Cuando se identificó esta doble función se pensó que en cada receptor podía haber dos dominios funcionales, uno de unión al ligando, extracelular, y otro efector transmisor de la señal, intracelular.

Tomando como base su estructura y sus sistema de transducción de señales se han clasificado los receptores en cuatro grupos:
a) Receptores acoplados a un canal iónico. Son receptores de membrana acoplados directamente a un canal iónico. Todos están formados por varias subunidades que atraviesan la membrana ro deando a un poro central de manera que el receptor forma parte de la estructura del canal. La respuesta de estos receptores a los fármacos que actúan sobre ellos es muy rápida porque el acoplamiento entre el receptor y el canal es muy directo. Los fármacos que actúan sobre estos receptores originan un cambio en la conformación de las subunidades que provoca a su vez un cambio en la permeabilidad de iones a través del canal. Ello da lugar a una corriente interna que despolariza la célula cambiando la probabilidad de generar un potencial de acción.

b) Receptores relacionados con proteínas G. Son receptores conformados por siete dominios transmembrana asociados a diversa proteínas llamadas en conjunto proteínas G. A su vez estas proteínas actúan como mediadores y amplificadores e interaccionan con distintos sistemas efectores como: AMP-cíclico/adenilato-ciclasa, inositol-fosfato/fosfolipasa A2, fosfolipasa C, canales específicos para el transporte de iones y algunas proteínas de transporte. El AMP-cíclico, el diacilglicerol y el inositoltrifosfato que generan los sistemas efectores actúan como segundos mensajeros interaccionando con diferentes sistemas celulares y traduciendo el efecto del fármaco a nivel molecular. La regulación de los canales iónicos no implica la necesidad de que haya un segundo mensajero porque la proteína G interacciona directamente con el canal.

c) Receptores ligados a cinasas. Son receptores de membrana que integran una protein-cinasa en su estructura. Los dominios para la fijación del ligando y efector son muy grandes y con una sola hélice transmembrana. La señal producida por la activación del ligando se traslada al interior de la célula y produce la activación de proteínas intracelulares que actúan como segundos mensajeros y que a su vez interaccionan sobre otras proteínas dando lugar a un efecto en cascada.

d) Receptores que regulan la transcripción génica. Se encuentran en el citosol y tienen una estructura monomérica con una zona de unión al ADN. La unión del ligando induce cambios en el receptor que se fija a secuencias específicas de ADN incrementando la producción de ARN-mensajeros especificos.

Canales iónicos

Además de los canales modulados por receptor y los regulados por proteínas G hay otros sobre los que el fármaco se une directamente modificando su comportamiento. Algunos fármacos producen un bloqueo físico del canal, como el amiloride, y otros se unen a ligandos accesorios en las proteínas del canal como las dihidropiridinas.

Enzimas

Muchos fármacos tienen como diana diversos tipos de enzimas. La acumulación del sustrato que se produce al inhibir una enzima, como es el caso de la neostigmina, o la reducción de los metabolitos a los que normalmente da lugar, como las estatinas o los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina, son los que dan lugar a sus efectos farmacológicos. El fármaco puede actuar como sustrato que inhibe competitivamente a la enzima de forma reversible como la neostigmina sobre la acetilcolinesterasa, o irreversible como la aspirina sobre la ciclooxigenasa. El fármaco puede comportarse también como un falso sustrato, de forma que la enzima actúa sobre él, dando lugar a un producto diferente al de la ruta metabólica normal, como es el caso de la metildopa.

Proteínas transportadoras

El transporte de pequeñas moléculas orgánicas a través de las membranas precisa la ayuda de proteínas que reciben el nombre de transportadoras. Este tipo de proteínas tiene un lugar de reconocimiento específico para una determinada especie de moléculas permeables. Estos lugares de reconocimiento específico pueden ser dianas para los fármacos bloqueantes del sistema transportador o de recaptación de algunos neurotransmisores, como la serotonina por ejemplo.

Los receptores tienen un ciclo biológico determinado de manera que no siempre se encuentran en la misma situación cuantitativa o cualitativamente.

Los receptores pueden sufrir un proceso de desensibilización que produce una falta de respuesta al estímulo que supone la actuación del fármaco. La desensibilización tiene como razón biológica el hecho de proteger a la célula frente a una estimulación repetida o prolongada. En farmacología, la desensibilización proviene de la acción del fármaco agonista y es la principal causa de los fenómenos de tolerancia o taquifilaxia que se producen ante la administración repetida de un fármaco.

Por el contrario, también pueden producirse fenómenos de hipersensibilidad de los receptores por los que se produce un incremento de la respuesta de la célula ante la acción de un ligando. Este fenómeno se ocasiona, por ejemplo cuando se bloquea un receptor con fármacos de tipo antagonista. Por lo general, cuando se produce una desensibilización se pone en marcha un proceso de compensación, en virtud del cual, aumenta la síntesis de receptores, disminuye su degradación o se incrementa la afinidad.

Lo más interesante de estas situaciones es que pueden producirse en el transcurso de algunas enfermedades y cambiar sustancialmente la respuesta a los fármacos. Una situación muy típica, por ejemplo, es la que se genera en los enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva, en los que debido a la hiperestimulación simpática mantenida, con la que se trata de compensar la situación, se produce una disminución de los receptores b-adrenérgicos cardíacos lo que constituye un claro proceso de desensibilización. En la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas se origina una pérdida de receptores colinérgicos y noradrenérgicos.

Algunas enfermedades tienen como causa primaria la alteración de los receptores como ocurre en la miastenia gravis en la que existe un déficit inmunitario de receptores colinérgicos nicotínicos y en la que se han detectado anticuerpos anti-receptores.
También existen procesos patológicos que pueden alterar los sistemas post-receptor que median las repuestas funcionales, bien en los transductores de señal o en los efectores bioquímicos finales.

Por todo ello, la respuesta que se obtiene de un fármaco puede no ser la que estamos esperando conseguir, y es fácil pensar, como causa, el que se produzcan reacciones adversas, existan alteraciones farmacocinéticas o haya interacciones. Pero también cuando esto sucede merece la pena considerar cuál es el mecanismo de acción del fármaco, sobre qué receptores actúa y cómo lo hace ya que pueden existir posibilidades de que la modificación de la respuesta se esté produciendo a este nivel de la interacción fármaco-receptor.

Farmacocinética

El primer requisito para que un fármaco ejerza su efecto es que acceda al lugar de acción a una concentración adecuada. La velocidad y magnitud con la que transcurren los procesos de absorción, distribución, metabolización y eliminación de un fármaco, condicionan la llegada al lugar de acción y el tiempo que este permanece en el mismo.

La llegada de un fármaco al lugar de acción y su destino en el organismo hasta su eliminación, transcurre estando el fármaco en solución. Desde el ingreso del fármaco en el organismo hasta su eliminación, el fármaco debe atravesar una serie de barreras más o menos difíciles de franquear dependiendo de las características físico-químicas del fármaco, de la vía por la que se administre y del procedimiento de su eliminación. Estas barreras son membranas celulares formadas por una doble capa lipídica a las que están fijadas moléculas proteicas con diversas propiedades. Los procesos de transporte de los fármacos a través de estas barreras pueden ser muy diversos por lo que citamos los más significativos.

a) Difusión pasiva. Es el sistema más frecuente. La difusión se realiza a favor de un gradiente de concentración. La velocidad de difusión, además de la concentración a ambos lados de la membrana, depende de las características del fármaco (hidrofilia o lipofilia) y de las de la membrana (superficie, espesor, composición lipídica). Sólo la fracción no ionizada del fármaco es soluble en lípidos, la fracción ionizada, soluble en agua difícilmente atraviesa una barrera lipídica.

b) Transporte especializado. Algunos fármacos atraviesan las membranas biológicas formando un complejo transitorio con proteínas transportadoras. Si el transporte se realiza a favor de un gradiente de concentración, el proceso se llama difusión facilitada; si se lleva a cabo en contra del gradiente se llama transporte activo. El proceso necesita aporte de energía y es saturable. Los fenómenos de competición entre los fármacos por un mismo transportador pueden prolongar la duración de acción de un fármaco. Este es el caso del probenecid que compite con la penicilina por transportadores en el túbulo renal y retrasa así su eliminación.

c) Difusión acuosa (filtración). Consiste en el paso de los fármacos en solución a través de los poros de la membrana, a favor de gradiente. Algunas estructuras como el endotelio de los capilares tienen abundantes poros que permiten el paso de sustancias de peso molecular relativamente alto. Determinados órganos como hígado y riñón tienen muchos capilares con numerosos poros que facilitan este proceso. Este proceso es distinto a la difusión pasiva propiamente dicha porque en este caso, el fármaco no difunde a través de membranas sino que pasa por los poros que existen en el endotelio u otras superficies.

d) Pinocitosis y exocitosis. La pinocitosis consiste en que algunos fármacos de elevado peso molecular atraviesan las membranas englobándose en ellas y formando pequeñas vesículas en el interior de las células, desde las que se liberan al citoplasma. La exocitosis es un proceso, contrario a la pinocitosis, que utilizan sustancias endógenas para acceder al exterior de las células.

La Farmacocinética estudia el curso temporal de los fármacos a través del organismo. Sus dimensiones fundamentales se expresan siempre en términos de tiempo y concentraciones. Los efectos que producen la mayor parte de los fármacos dependen de la concentración que alcanzan en el sitio de actuación, que está en equilibrio con la concentración plasmática. Por ello, hay una relación muy directa entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y los efectos.

La farmacocinética clínica tiene como objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática del fármaco necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin llegar a producir efectos tóxicos. Para ello estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos y su relación con los efectos, así como la influencia que tiene sobre ellos la presencia de distintos tipos de factores: fisiológicos, patológicos o iatrógenos.

La aplicación práctica de la farmacocinética clínica permite diseñar las pautas posológicas más adecuadas para alcanzar con la rapidez necesaria y mantener durante el tiempo preciso concentraciones terapéuticas seguras y eficaces. También permite identificar factores y poblaciones de riesgo que requieran pautas de administración especiales. Por último, el conocimiento de las propiedades farmacocinéticas de un fármaco permite individualizar el tratamiento en un paciente concreto en función de sus características genéticas, fisiológicas, de enfermedad y tratamientos concomitantes.

El curso temporal de las concentraciones plasmáticas de un fármaco depende de los procesos de absorción, distribución, metabolización y eliminación, que se producen de forma simultánea.

La forma gráfica de expresar este curso temporal es la curva de concentraciones plasmáticas del fármaco en función del tiempo que es clave para: conocer la cinética de un fármaco y poder relacionarla con la forma en que se producen sus efectos, saber cuanto va a durar la presencia del fármaco en el organismo, tener elementos de juicio para establecer las pautas posológicas y por último para poder explicar muchas reacciones adversas y cuadros de toxicidad.

Los parámetros más importantes que se pueden valorar en esta curva son los siguientes:

Concentración plasmática máxima (Cmáx) Es la concentración más elevada en el plasma después de la administración del fármaco. Dado que las concentraciones tisulares de los fármacos suelen estar en estrecha relación con las concentraciones plasmáticas, se supone que la Cmáx coincide con el tiempo en que se produce el máximo efecto del fármaco. La magnitud de la Cmáx se relaciona con la dosis administrada, además de con la vía de administración y las características de la distribución. La Cmáx también es importante para valorar la eficacia de antimicrobianos cuyo efecto bactericida es dosis dependiente y con los que conviene alcanzar concentraciones plasmáticas suficientemente elevadas (azitromicina, fluorquinolonas, aminoglicósidos, quinupristina/dalfopristina). La Cmáx también nos suministra información sobre la posibilidad de que el fármaco esté alcanzando concentraciones tóxicas ya que es el momento en que más cerca puede estar de ello. Las Cmáx que se sitúen por encima de la concentración mínima tóxica pueden producir manifestaciones clínicas en este sentido y en todo caso deben evitarse.

Tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima (Tmáx). Este tiempo depende en gran medida de la vía empleada para la administración. Como es lógico la Tmáx mas corta es la que aparece cuando se utiliza la vía intravenosa y nos suministra información sobre el tiempo que se va a tardar en obtener el efecto máximo. La Tmáx debe valorarse cuidadosamente en relación con la necesidad de obtener efectos importantes de la medicación más o menos rápidamente.

Tiempo de latencia (TL). Es el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración mínima eficaz desde la administración del fármaco y por lo tanto se relaciona con el tiempo que tardan en aparecer los primeros efectos del fármaco. En los tratamientos de carácter crónico no suele tener demasiada importancia, sin embargo, puede ser trascendental cuando se trate de solucionar un situación de urgencia o cuando las molestias que tenga el paciente deban ser eliminadas lo antes posible como sucede muchas veces con la utilización de analgésicos.

Tiempo de eficacia (TE). Es el tiempo durante el que las concentraciones plasmáticas se sitúan por encima de la concentración mínima eficaz. Se relaciona con la duración del tiempo de actuación del fármaco, que puede no coincidir con la duración del efecto. Tiene gran importancia en la utilización de algunos antimicrobianos (b-lactámicos, macrólidos, glicopéptidos, linezolid) cuya eficacia se relaciona con el tiempo que su concentración plasmática permanece por encima de la CMI90 del patógeno a tratar y que en este caso se identifica con la concentración mínima eficaz.

Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (ABC). Es la expresión de la cantidad de fármaco presente en el organismo. En relación con la dosis administrada se identifica con la biodisponibilidad.

Intensidad del efecto (IE). Está en relación con la diferencia que existe entre la Cmáx y la concentración mínima eficaz. También tiene interés clínico porque muchas veces no interesa que el efecto del fármaco sea muy intenso. Un ejemplo muy típico, en este sentido, es lo que ha sucedido con los a-bloqueantes que se emplean en el tratamiento de la hipertensión arterial. Los primeros que se utilizaron tenían una intensidad de efecto muy elevada porque alcanzaban rápidamente Cmáx muy altas y ello producía efectos de ortostatismo peligrosos para muchos pacientes, sobre todo para los ancianos. Posteriormente se han utilizado fármacos de liberación controlada u otros que no tienen una Cmáx tan elevada y con ello se ha paliado notablemente la aparición de esta reacción adversa.

Vida media o semivida de eliminación (t/r). Viene condicionada por el grado de la pendiente de descenso de la curva que va marcando la desaparición del fármaco del organismo y que se define como el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad. Debido a la presencia del fármaco en diversos compartimentos orgánicos puede haber en la curva de concentraciones plasmáticas varios tramos de pendientes diferentes por lo que siempre se utiliza como parámetro la pendiente de la última parte de la curva y por eso se habla de vida media terminal.

A continuación pasaremos revista a los aspectos más prácticos de cada uno de los procesos de cinética del fármaco.

Absorción

Bajo el concepto de absorción se conoce al proceso que sufren los fármacos desde su administración hasta su acceso al torrente sanguíneo por lo que esto no es aplicable a los medicamentos de uso tópico o a los que se administran directamente en su sitio de acción.

La biodisponibilidad de un fármaco (f) es la cantidad de la forma inalterada del mismo que alcanza la circulación sistémica, en relación con la cantidad del fármaco que se ha administrado. La biodisponibilidad será del 100 por ciento cuando se utilice la vía intravenosa. De hecho, la forma de calcular la biodisponibilidad por cualquier otra vía es dividiendo el ABC que se produce cuando se administra el fármaco por vía extravascular por el ABC que se obtiene cuando se administra por vía intravenosa. Lo importante de la biodisponibilidad es que nos dice la cantidad del fármaco que realmente está disponible para llegar a los tejidos e interactuar sobre sus receptores produciendo su efecto. La biodisponibilidad en algunas circunstancias no depende sólo de los procesos de absorción sino también de los procesos de liberación del fármaco, de su forma farmacéutica y de la eliminación presistémica que se puede producir, por ejemplo, por un fenómeno de primer paso.

Otro parámetro importante es la velocidad de absorción, que se define como el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo y que normalmente se representa con las siglas ka o constante de absorción. Expresa la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo.

Los factores que condicionan fundamentalmente la absorción dependen del fármaco y de la vía de administración.

Por parte del fármaco son importantes el peso molecular, la liposolubilidad y el grado de ionización.

Por parte de la vía de administración, los factores que condicionan la absorción son: flujo sanguíneo, características de la membrana con la que se pone en contacto el fármaco y el pH del medio. En la administración por vía intravenosa no se produce absorción.


Características de las distintas vías de administración

Vía intravenosa. Los fármacos pasan directamente a la circulación sanguínea y el efecto es inmediato. En esta vía los procesos de absorción no tienen ninguna participación.

Vía oral. El fármaco entra en contacto con las mucosas gástrica e intestinal. La absorción a través de la mucosa gástrica se produce por difusión simple y está limitada por el pH ácido que produce una ionización de los fármacos de carácter básico y ácido débil. Los fármacos liposolubles se absorben bien en el estómago. La absorción gástrica está disminuida en pacientes que hayan sufrido una gastrectomía. Las características de la mucosa intestinal como son tener una superficie extensa, una buena irrigación sanguínea, y un peristaltismo y pH mas cercano a la neutralidad que el del estómago, hacen que los fármacos se absorban por difusión pasiva muy bien en este medio. Es por ello una de las principales vías de absorción. El tiempo de contacto con la mucosa es importante y está relacionado con: el tiempo de paso por el estómago, la velocidad de vaciamiento gástrico y con el tiempo de tránsito intestinal. La absorción puede verse alterada por la exagerada rapidez del vaciamiento gástrico si el fármaco se absorbe en el estómago. Si el fármaco se absorbe en el intestino, la absorción puede alterarse también por la estimulación excesiva del peristaltismo que reduce el tiempo de absorción. La biodisponibilidad de los fármacos que se administran por esta vía puede estar disminuida por un efecto de primer paso, ya que pasan directamente a la vena porta y atraviesan el hígado donde pueden sufrir una primera metabolización, que puede ser cuantitativamente importante y que reduce la cantidad de fármaco que llega a nivel sistémico. La presencia de diversos enzimas en la luz intestinal no permite la administración por esta vía de fármacos hidrolizables ya que son ampliamente degradados a este nivel (por ejemplo la insulina).

Vía intramuscular. La rica vascularización del músculo proporciona un buen flujo sanguíneo (0,02-0,07 ml/min/gr) lo que permite una absorción suficientemente rápida. El fármaco debe difundir en el líquido intersticial del tejido donde se haya administrado, para atravesar posteriormente la pared capilar y acceder a la sangre por simple difusión y/o filtración. Todos estos procesos no presentan grandes dificultades por lo que el comienzo del efecto es bastante rápido. Cuando el fármaco se encuentra en solución acuosa, la absorción es más rápida que cuando está en una solución oleosa o en suspensión ya que en estos últimos casos es necesaria su disolución previa en el liquido intersticial. La absorción puede estar retrasada por reducción del flujo sanguíneo en el área donde se ha producido la administración, lo que puede estar originado por la presencia de patología vascular periférica que afecte al área de la administración, o por la presencia de una hipotensión del paciente como sucede en los estados de shock. Por esta misma razón, la administración concomitante de un fármaco vasoconstrictor puede enlentecer la absorción y prolongar el efecto.

Vía subcutánea. El flujo sanguíneo en el tejido celular subcutáneo suele ser menor al del músculo por lo que la absorción es más lenta. La velocidad de absorción puede estar reducida por vasoconstricción en el territorio de la administración por ejemplo, por circunstancias como el frío o aplicación conjunta de vasoconstrictores. También puede estar acelerada por cualquier causa que provoque una vasodilatación local.

Vía transdérmica. La queratina epidérmica se comporta como si fuera cualquier membrana celular por lo que solamente la atraviesan sustancias con alto grado de lipofilia. Los fármacos administrados en formulaciones galénicas de parches ceden de forma continua una cantidad de fármaco programada para un determinado periodo de tiempo. Por el momento no hay muchos fármacos que se puedan administrar por esta vía (nitroglicerina, escopolamina, nicotina, etc.) pero el progreso constante de la tecnología galénica y el perfeccionamiento de las sustancias promotoras de la absorción hacen prever un incremento notable de los fármacos que se puedan administrar de este modo durante los próximos años.

Vía inhalatoria. La gran superficie de la membrana alveolar, la intensa vascularización del territorio y la proximidad del epitelio alveolar con la sangre capilar, son circunstancias que favorecen la absorción de los fármacos que se administran a través de esta vía. La absorción se produce por simple difusión y es muy rápida. También se puede utilizar esta vía para depositar en la mucosa bronquial y en los alvéolos partículas de fármacos que actúen localmente. Este sistema de aplicación es de especial relevancia en la administración de líquidos volátiles y gases anestésicos.

Vía sublingual. La absorción se efectúa a través de la mucosa sublingual que es una zona muy vascularizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad. Estas circunstancias permiten una absorción bastante rápida de algunas sustancias que pueden ser empleadas en el tratamiento de situaciones que requieren un efecto rápido (nitroglicerina-insuficiencia coronaria).

Distribución

El conocer cómo se distribuye un fármaco es enormemente importante porque en definitiva los efectos de la inmensa mayoría de los fármacos son consecuencia de su interacción con receptores específicos que se encuentran fuera del torrente sanguíneo.

La concentración del fármaco en el lugar de acción sobre el receptor depende directamente de su concentración en el sistema fisiológico de distribución, que es la sangre, y en como pasa desde esta localización al resto del organismo.

Los fármacos se encuentran en el plasma en tres maneras distintas: una unida a las proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albúmina, a la que llamamos fracción fija o fijada; otra incorporada a las células, especialmente a los hematíes, y otra sin fijar disuelta en el plasma, a la que denominamos fracción libre. En condiciones normales, las concentraciones fija y libre de un fármaco determinado son relativamente constantes. Solamente la fracción libre puede abandonar el torrente circulatorio y acceder a sus puntos de actuación y a sus receptores, y también es la única que puede eliminarse. Si embargo, ello no quiere decir que la fracción fija no sirva para nada o que un fármaco que se fije menos a las proteínas sea más potente.

La unión fármaco-proteína es lábil y existe un equilibrio dinámico entre las fracciones libre y fijada. Esto quiere decir que si parte del fármaco libre sale del torrente circulatorio, automáticamente se libera parte del fármaco fijado de manera que se restablece rápidamente el equilibrio preexistente. Es decir, la cantidad de fármaco fijada es función de la concentración de la fracción libre. La fijación de un fármaco a las proteínas plasmáticas suele cuantificarse en términos de porcentaje de la concentración plasmática total.

Para el clínico, la fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas tiene interés por dos aspectos: uno, porque está en la base de la producción de muchas interacciones medicamentosas, y otro, porque en algunas enfermedades pueden producirse cambios, tanto cuantitativos como cualitativos en las proteínas plasmáticas, que modifiquen la fijación y que afecten directamente a la toxicidad o ineficacia de los fármacos.

Todo esto tiene interés práctico porque las pautas de dosificación habituales se establecen a partir de los datos obtenidos en voluntarios sanos o en enfermos que no tienen alteraciones en la concentración plasmática de proteínas, y sin que en ambos casos se estén utilizando fármacos concomitantes. Todas estas condiciones "ideales" pueden cambiar substancialmente en la realidad práctica y dar lugar a profundas modificaciones que ocasionen repercusiones terapéuticas importantes.

La fijación de los fármacos a las proteínas limita su acceso al receptor porque el elevado peso molecular de éstas impide su difusión a través de la pared de los capilares. Esta fijación por tanto influye en la intensidad en que el fármaco ejerce su acción que será mayor para los fármacos que disponen de una fracción libre elevada. Si la fracción fijada es baja, la intensidad de acción del fármaco suele ser constante, pero si la fracción fijada es alta (>80 por ciento), entonces cualquier variación en la fijación repercute ampliamente sobre la fracción libre plasmática, que está en equilibrio con la concentración tisular (que es la que actúa sobre el receptor) y puede aumentar considerablemente la intensidad del efecto farmacológico.

Por ejemplo en situaciones como el embarazo, en la ancianidad, en la niñez, en el síndrome nefrótico y en algunas enfermedades hepáticas, existe generalmente una disminución de la concentración de albúmina plasmática, circunstancia que en general incidirá en una mayor intensidad de acción de los fármacos que tienen una fijación superior al 80 por ciento.

La fijación a proteínas también tiene sus repercusiones sobre la eliminación de los fármacos y por lo tanto sobre la duración de su acción. En el caso de los fármacos que se eliminan exclusivamente por filtración glomerular, los cambios en la fijación a proteínas plasmáticas tienen una repercusión inmediata en su eliminación ya que solamente la fracción libre de un fármaco está disponible para su eliminación a través de este mecanismo. Por ello, en las circunstancias que hemos señalado anteriormente, hay que esperar que la vida media de eliminación de este tipo de fármacos pueda estar sensiblemente acortada. Las repercusiones de esta situación sobre los fármacos que se eliminan por procesos de secreción activa tubular son mucho menores.

La metabolización hepática de algunos fármacos también tiene relación con su fijación a las proteínas puesto que esta fijación puede retrasar su acceso a los lugares donde se produce su biotransformación. En el caso de la warfarina se ha demostrado que su metabolización es directamente proporcional a su fracción libre en el plasma, lo que sugiere que su fijación proteica limita la llegada de esta sustancia a sus lugares de biotransformación en el hígado, que es el proceso fundamental en la eliminación de warfarina del organismo.

La fracción libre de un fármaco sale del torrente circulatorio y se distribuye por el organismo atravesando la pared de los capilares por un proceso de difusión pasiva y a favor del gradiente de concentración. La facilidad de atravesar la pared capilar depende de la naturaleza química del fármaco, de su peso molecular y de su lipo o hidrofilia.

Las características de los tejidos que influyen en la distribución de los fármacos son el flujo sanguíneo, la morfología de la pared capilar y la afinidad de los fármacos por las proteínas tisulares. El fármaco se distribuye con mayor rapidez a los órganos mejor irrigados como corazón, riñón, hígado y cerebro, llegando con más dificultad a los peor irrigados como la piel o el tejido adiposo. Los fármacos alcanzan los tejidos por difusión pasiva y atraviesan la pared capilar por lo que la morfología de los capilares juega un papel importante en este proceso.

En los tejidos, los fármacos se encuentran disueltos en el líquido intersticial y en el líquido intracelular si penetran en las células y se fijan a proteínas tisulares. La cantidad de fármaco que llega a un determinado órgano depende fundamentalmente de tres factores: flujo sanguíneo, afinidad de los fármacos por algunos tejidos (las sustancias lipofílicas se acumulan en el tejido graso) y alteraciones que puedan aparecer en circunstancias patológicas.

El acceso de los fármacos al interior de las células se realiza por difusión pasiva y depende de la liposolubilidad del fármaco y de su grado de ionización y por lo tanto del pH local que puede estar alterado en circunstancias patológicas.

La distribución a algunos órganos adquiere características muy especiales como es el caso del sistema nervioso central (SNC).

La estructura particular de los capilares cerebrales y de los plexos coroideos hace que el acceso de los fármacos al SNC dependa exclusivamente de su liposolubilidad y de la concentración de moléculas no ionizadas. Cambios del pH en el plasma y en el espacio extravascular alteran la velocidad de difusión sin que pueda demostrarse para muchas clases de fármacos lipofílicos una relación directa entre la fracción plasmática libre y la concentración que alcanzan en el SNC. La presencia de inflamación en la barrera hemato-encefálica facilita la difusión de los fármacos hacia el SNC. En este sentido, fármacos como algunos antibióticos que en circunstancias normales no atraviesan la barrera hemato-encefálica, sí lo hacen en circunstancias patológicas alcanzando concentraciones eficaces en el líquido cefalorraquídeo en relación al tratamiento de infecciones producidas por patógenos sensibles.

En el mismo sentido, existen otras barreras que dificultan el paso de fármacos, como ocurre en la próstata o en los diferentes humores del ojo, zonas a las que el acceso de los fármacos es muy limitado

La barrera placentaria es otro elemento a tener en cuenta en la distribución de los fármacos. Los fármacos atraviesan esta barrera en su forma libre no fijada a proteínas. La fijación proteica no limita la transferencia placentaria si el fármaco es muy liposoluble. En este caso, el factor limitante de su difusión al feto es únicamente el flujo sanguíneo placentario.

Es importante conocer la difusión de los fármacos a través de la placenta porque su actuación sobre el feto puede tener diversas consecuencias como alteraciones de la organogénesis, alteración de las funciones del feto al inducir efectos similares a los producidos en los adultos, provocación de alteraciones patológicas que aparecerán tardíamente, inducción de modificaciones persistentes como drogodependencia, y provocación de acciones terapéuticas en el feto.

Además de las barreras citadas, pueden establecerse otro tipo de barreras locales en procesos infecciosos localizados o reacciones fibróticas que impidan la distribución de los fármacos precisamente al lugar donde es más necesaria su acción. El ejemplo típico es el de un absceso bacteriano localizado, hacia el que la difusión de un antimicrobiano puede estar seriamente comprometida por la reacción perilocal de defensa, que por un lado, impide la difusión de la infección y, por otro, dificulta la terapéutica.

La fijación a proteínas de los fármacos es también una causa de interacciones medicamentosas. Los sitios de fijación a proteínas son limitados y puede haber competencia por la fijación cuando se administran dos o más fármacos. Como la afinidad por las proteínas es distinta de unas sustancias a otras, los fármacos que tienen más afinidad desplazan de la fijación a los que tienen menos y la consecuencia inmediata es el aumento de la fracción libre. Este incremento puede acompañarse de una mayor disponibilidad del fármaco para actuar sobre sus receptores y por lo tanto de un incremento de su efecto farmacológico, beneficioso o tóxico. También se incrementa la eliminación, de forma que si los órganos encargados de eliminar el fármaco funcionan correctamente, no se produce ese incremento. Por ello, esta interacción no tiene consecuencias clínicas en la mayor parte de los casos, pero si conviene vigilar su trascendencia cuando los fármacos desplazados tengan un margen terapéutico estrecho o cuando existan problemas renales o hepáticos ya que pueden aparecer signos de toxicidad. Un ejemplo típico es el caso de los antidiabéticos orales que, al ser desplazados de sus sitios de fijación pueden producir cuadros de hipoglucemia, o el de los anticoagulantes orales que pueden dar lugar a hemorragias de gran trascendencia.

Además del porcentaje de fijación a proteínas, el otro parámetro significativo dentro de este apartado es el volumen de distribución (Vd). El Vd nos da una idea de como se reparte el fármaco por el organismo. Se define como el volumen corporal en el que tendría que estar disuelto el fármaco para que alcanzara la misma concentración que en el plasma. Para calcularlo se divide la cantidad de fármaco administrada entre la concentración plasmática. Desde un punto de vista práctico, cuando el volumen de distribución se encuentra alrededor de unos 3 litros quiere decir que el fármaco se encuentra en el compartimento plasmático; si el Vd es de unos 12 L quiere decir que difunde al liquido intersticial y si pasa al interior de las células el Vd es de 40 L o más.

Metabolismo

También se le conoce con el nombre de biotransformación y es un proceso dinámico e irreversible a través del cual diversos sistemas enzimáticos modifican las moléculas de los fármacos dando lugar a otros productos de transformación llamados metabolitos. Cada fármaco puede ser transformado por más de una enzima y aunque algunos metabolitos conservan parte de la acción de la sustancia original, prácticamente siempre tienen menor actividad. Una excepción son los profármacos, que necesitan una metabolización previa para transformarse en el principio activo.

La mayor parte de los sistemas metabólicos que intervienen en la biotransformación de los fármacos se encuentran en el hígado pero también hay otros sitios en los que se pueden metabolizar cantidades menores como son: pulmón, riñón, intestino y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal por acción bacteriana. Hay muchos fármacos que no se metabolizan.

Las reacciones que sufren los fármacos son de cuatro tipos: oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación. Parte de las reacciones de oxidación pueden darse en otros órganos distintos del hígado y las de hidrólisis en el plasma y en otros tejidos. Una misma molécula puede estar sometida a diversas transformaciones en pasos sucesivos.

El sistema oxidativo es el más utilizado. Su función se localiza fundamentalmente en el microsoma de la célula hepática. En la oxidación interviene el citocromo P-450 (CYP) que es un conjunto de numerosas isoenzimas por lo que sería más exacto hablar en plural propiamente de los citocromos P-450. Es importante conocer cual es el isoenzima específico que interviene en la metabolización del fármaco que se está utilizando porque puede explicar fenómenos de toxicidad o de interacciones con otros fármacos.

Los CYP son proteínas localizadas en las membranas del retículo endoplásmico liso, principalmente en los hepatocitos, aunque también están en otros tejidos como pulmón, riñón, placenta, mucosa intestinal y otros. Conviene conocer el sistema que se emplea en la nomenclatura de los CYP porque cada vez es más frecuente conocer cual es la isoforma concreta que interviene en el metabolismo de cada fármaco. La denominación se basa en la evolución divergente de los genes. Se considera que pertenecen a una misma familia aquellos CYP que comparten más del 40 por ciento de la secuencia de aminoácidos, lo que se expresa en números, por ejemplo CYP1. Dentro de una subfamilia que se representa por la adición de una letra, por ejemplo, CYP1A, la homología estructural genética supera el 55 por ciento. Las diferentes isoformas se nombran añadiendo otro número, por ejemplo, CYP1A2. En el hombre, por ahora, se han descrito 17 familias y más de 30 isoformas, no obstante, la mayoría de los CYP involucrados en el metabolismo de los fármacos son miembros de solamente tres familias: CYP1, CYP2 y CYP3.

Para el clínico practico la forma y cuantía en que se realiza la metabolización posee bastante interés porque puede tener una relación muy estrecha con el efecto del fármaco y con algunos fenómenos de toxicidad.

Los puntos clave en este sentido son:

El órgano encargado fundamentalmente de la biotransformación es el hígado. Por lo tanto, la presencia de una insuficiencia hepática puede modificar la vida media de eliminación de un fármaco, prolongándola y pudiendo dar lugar a fenómenos de toxicidad por acumulación si se mantienen las dosis habituales.

Hay fenómenos de inducción enzimática, de los que se tratará en el capitulo de interacciones, que pueden acelerar la formación de metabolitos. Si alguno de estos metabolitos es tóxico y la velocidad de su formación supera la capacidad de eliminación, pueden producirse signos de toxicidad que frecuentemente son difíciles de relacionar con este fenómeno.

La administración de un fármaco que se metaboliza en el hígado implica una sobrecarga de trabajo para este órgano, o dicho de otra manera será su órgano diana de toxicidad por lo que conviene vigilar preferentemente la evolución de la función hepática cuando se estén manejando fármacos de esta naturaleza.

Hay muchos factores que influyen sobre la metabolización de los fármacos como la edad, el sexo, factores genéticos, dieta, enfermedades e interacciones.

La edad. En el recién nacido existe una especie de inmadurez metabólica y la capacidad de biotransformación es claramente inferior a la del adulto. La maduración no se realiza por igual en todos los sistemas y se tarda bastante tiempo en alcanzar una capacidad metabolizadora similar a la del adulto. Este tema se tratará ampliamente en el capítulo que dedicaremos a pediatría. En los ancianos también existe una disminución de la capacidad de biotransformación debido sobre todo a la reducción de actividad de los sistemas enzimáticos, también a la reducción de peso del hígado que significa una disminución de su masa funcionante y la reducción del flujo hepático.

El sexo. A medida que se van estudiando mejor los fármacos, se están encontrando diferencias de metabolización entre los dos sexos. Por ahora, las diferencias observadas no tienen significación clínica pero es bueno saber que existen. La situación hormonal en la mujer influye sobre la actividad de algunas enzimas microsomales a las que puede inhibir o inducir. La testosterona induce la metabolización de algunos principios activos acortando su vida media de eliminación.

Factores genéticos. Algunas alteraciones fenotípicas se manifiestan a través de un déficit de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos, lo que se traduce por la disminución del metabolismo de los fármacos que sigan esa vía. El ejemplo más clásico es el de los acetiladores lentos que tienen un déficit de N-acetiltransferasa hepática reduciéndose su capacidad metabolizadora de fármacos como: isoniazida, hidralazina, nitrazepam, procainamida, etc., que tienen notablemente prolongada su vida media de eliminación en estos pacientes.


Dieta. La influencia de la dieta sobre la metabolización de los fármacos se produce a través de distintos factores: a) la ingesta de productos como frutas o verduras, que si han sido tratados con insecticidas o sustancias contaminantes pueden producir fenómenos de inducción enzimática; b) el equilibrio de la dieta que puede influir sobre la flora intestinal y modificar su capacidad metabolizadora; y c) la ingesta continuada de algunos alimentos cuyos constituyentes pueden afectar a la capacidad de biotransformación. El ejemplo más típico de este último caso es el zumo de pomelo que debido a su contenido en flavonoides reduce la actividad del CYP3A4 en los enterocitos.

Los fármacos que se absorben en el intestino pasan a través del hígado para incorporarse a la circulación sistémica. Durante este primer paso por el hígado puede producirse la metabolización de una parte importante de forma que la cantidad de fármaco que llega a la circulación, es decir la biodisponibilidad, se vea reducida sensiblemente. Es el llamado "efecto de primer paso" del que también participan, aunque en mucha menor cuantía, los enterocitos que disponen de CYP3A4. El conocer la magnitud del efecto de primer paso es interesante, fundamentalmente, para ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia hepática en los que el efecto de primer paso puede estar sensiblemente reducido y la biodisponibilidad elevada. Si se mantienen las mismas dosis que en un paciente con función hepática conservada se puede llegar a la toxicidad.

Eliminación

La eliminación del fármaco del organismo puede realizarse por diversas vías. Todas las vías de eliminación de líquidos son potencialmente vías de eliminación; es decir que un fármaco puede excretarse por orina, lágrimas, saliva, leche materna, bilis, sudor, etc. Las sustancias volátiles pueden ser eliminadas a través del aire expirado. Cuando se utiliza la vía oral para la administración, la absorción raramente es total, por lo que pueden eliminarse a través de las heces cantidades más o menos importantes del fármaco que no se ha absorbido.

De todas estas posibles vías de eliminación la más importante es la vía renal. En la eliminación de los fármacos pueden participar los tres procesos de la nefrona: filtración glomerular, secreción tubular o reabsorción tubular. Cada fármaco tiene su patrón de eliminación selectiva por uno de estos procesos, aunque también hay fármacos en cuya eliminación participan los tres.

La eliminación por filtración glomerular se hace por filtración y debida a un gradiente de presión, sin que ello comporte gasto de energía. Solamente pueden eliminarse por este proceso fármacos de bajo peso molecular e hidrosolubles. La secreción tubular se realiza en el túbulo proximal y requiere mecanismos específicos de transporte para cada fármaco. Se realiza de forma activa con consumo de energía. Es un proceso saturable que puede ser bloqueado por sustancias competitivas como es el caso del probenecid. La reabsorción tubular comporta que parte del fármaco que ya se encuentra en la luz tubular en virtud de los dos primeros procesos, sea reabsorbido y vuelva nuevamente a la sangre. Este proceso se efectúa por difusión pasiva por lo que depende de la liposolubilidad, el grado de ionización y el peso molecular del fármaco.

El resultado de todos estos procesos es la eliminación de una cantidad del fármaco que se cuantifica bajo el concepto de aclaramiento renal y que se define como el volumen de plasma que a su paso por el riñón es liberado del fármaco en la unidad de tiempo. Se expresa por lo general en mililitros por minuto. Se calcula multiplicando la concentración del fármaco en la orina por el volumen de mililitros de orina excretado en un minuto y dividiendo todo ello por la concentración del fármaco en plasma.
Como la ionización de los fármacos tiene importancia a la hora de su eliminación y el pH de la orina influye en ella, algunos fármacos se eliminan con mayor o menor velocidad dependiendo del grado de alcalinización o acidificación de la orina. Este efecto no tiene demasiada trascendencia en circunstancia clínicas normales pero puede ser muy importante para acelerar la excreción en casos de intoxicación.

La excreción de fármacos a través de la bilis se produce por un sistema similar al de la secreción tubular. Cuando el fármaco excretado por la bilis llega al intestino puede ser eliminado a través de las heces o puede reabsorberse y pasar nuevamente a la circulación sistémica. Este proceso se denomina circulación entero-hepática y puede producir una prolongación significativa del efecto de algunos fármacos.

La eliminación de los fármacos a través de otras

vías, como: sudor, lágrimas, saliva, etc., se produce por difusión pasiva y tiene poca relevancia.

Una vía de eliminación que conviene tener en cuenta es la hemodiálisis o cualquier procedimiento de hemofiltración que se lleve a cabo en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación de los fármacos a través de estos medios de filtración exige la mayor parte de las veces hacer una reposición de la sustancia tras la ejecución del evento correspondiente. Esta administración tiene gran importancia para algunos grupos farmacológicos, como es el caso de los antimicrobianos, ya que de no hacerlo así se puede dejar al paciente sin la conveniente cobertura farmacológica lo que puede ser muy negativo para la evolución de la enfermedad, añadida a la insuficiencia renal.

La eliminación de los fármacos a través de cualquier vía repercute directamente en el descenso de su concentración plasmática y por lo tanto en la vida media de eliminación. Cuanto mayor es el aclaramiento de un fármaco mayor será la velocidad con que desaparece del plasma. Esta velocidad se expresa como constante de eliminación, ke, y se calcula mediante regresión por mínimos cuadrados de las concentraciones plasmáticas en el tiempo, correspondiendo a la pendiente de esta recta de regresión.

La vida media de eliminación, t/r, es inversamente proporcional a la Ke y se calcula dividiendo 0,693 por la Ke.

El aclaramiento total de un fármaco expresa el volumen de plasma del que es eliminado totalmente el fármaco en la unidad de tiempo, independientemente de la vía por la que se produzca su eliminación.

El conocimiento de los procesos de eliminación de un fármaco tiene numerosas aplicaciones prácticas directas. La semivida de eliminación es un parámetro fundamental para el establecimiento del régimen posológico, tanto para evitar la toxicidad como la ineficacia. La presencia de una alteración en el órgano encargado de la eliminación repercute directamente en el aclaramiento y en casos de insuficiencia puede llevar a la utilización de dosis toxicas si no se hacen los ajustes posológicos necesarios en relación con la intensidad de la alteración.

La vía de eliminación es también importante para el tratamiento de afecciones localizadas en los órganos encargados de este proceso, ya que se pueden alcanzar concentraciones elevadas del fármaco a su nivel. El ejemplo clásico es la elevada concentración de antibióticos que se produce en la orina o en la bilis y que se utiliza para el tratamiento de las infecciones urinarias o biliares.

La eliminación de fármacos a través de la leche materna tiene connotaciones especiales porque puede transferir al lactante dosis de fármacos que, aunque sean pequeñas, pueden ser sensibilizantes o tóxicas dado su volumen y la inmadurez de sus sistemas de metabolización y eliminación. Son especialmente peligrosos y por lo tanto su utilización estaría contraindicada durante la lactancia: el alcohol, los fármacos antitiroideos, ácido nalidíxico, sales de litio, clindamicina, cloranfenicol, tetraciclinas, benzodiazepinas, fenilbutazona, opiáceos, indometacina, fenitoína, barbitúricos, laxantes, nitrofurantoina, metadona, teofilina, vitamina D, isoniazidas y fenindiona. En muchos fármacos no se dispone de información suficiente sobre su eliminación a través de la leche materna. Cuando sea absoluta la necesidad de utilizar fármacos desconocidos en este sentido, o de los etiquetados como peligrosos, merece la pena plantearse la interrupción de la lactancia materna.

 

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