Tema 2. Interacciones medicamentosas

Interacciones relevantes
de los fármacos más utilizados en AP

Interacciones fármaco-fármaco

Dada la amplia gama de fármacos que se manejan en atención primaria resulta materialmente imposible referirnos a todas ellas por lo que citaremos únicamente, a título de ejemplo, las que afectan a los fármacos que se manejan en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y las correspondientes a algunos antimicrobianos puesto que pueden ser dos de los grupos farmacológicos más frecuentemente utilizados (ver Tablas anexas).

Interacciones con alimentos

Los alimentos contienen numerosas sustancias que pueden interaccionar con los fármacos no solo en el momento de la absorción sino también en otras etapas del proceso farmacocinético.

El proceso de absorción de un fármaco puede verse afectado por la ingesta concomitante de alimentos ya que esta induce cambios importantes en el pH gástrico. En nuestro país existe cierta costumbre de tomar los medicamentos que se administran por vía oral con el desayuno, comida y cena. Conviene cerciorarse de si este tipo de administración es correcta. En la actualidad los fármacos que se han comercializado en los últimos años están muy bien documentados en este sentido porque se han hecho ensayos clínicos en fase I con voluntarios sanos administrando el medicamento en ayunas o después de haber comido. Existe por lo tanto una buena información en este aspecto, que conviene consultar.

Algunos alimentos pueden formar, con los medicamentos, complejos de difícil absorción lo que les impide alcanzar concentraciones eficaces en plasma. Es el ejemplo ya conocido de la formación de quelantes cuando se administran alimentos ricos en calcio con tetraciclinas.

La velocidad de vaciamiento gástrico puede estar disminuida por algunos tipos de alimentos: comidas muy calientes o con alto contenido en grasa. Este retraso del vaciamiento no implica que los fármacos que se administran concomitantemente vean reducida su absorción, pero si puede retrasarse, con lo que tarda más tiempo en producirse su efecto.

Algunos fármacos cuya absorción puede verse retrasada (A) o reducida (B) por la administración conjunta con alimentos o minerales figuran en la siguiente relación:

Alendronato (A), amoxicilina (AB), ampicilina (B), azitromicina (B), atenolol (B), bifosfonatos (B), captopril (B), carbidopa (B), cefaclor (A), cefalexina (A), cefixima (A), cefprozil (B), cefradina (A), ceftibuteno (B), cloroquina (B), clortetraciclina (B), cloxacilina (B), didanosina (B), digoxina (A), doxiciclina (B), eritromicina (B), etidronato (B), fenitoína (B), flecainida (B), isoniazida (B), levodopa (B), lincomicina (B), minociclina (B), nitrendipino (B), oxitetraciclina (B), paracetamol (A), penicilamina (B), penicilinas (B), quinolonas (A), roxitromicina (B), sulfamidas (A), tetraciclinas (B), warfarina (antagonismo), zidovudina (A).
Hay fármacos cuya absorción y por lo tanto biodisponibilidad aumenta cuando se administran junto con alimentos. Los mecanismos que pueden estar involucrados en esta interacción pueden corresponder a que: los alimentos produzcan una mayor solubilidad en el estómago, una mejora en la dispersión que luego facilita la absorción en el intestino, una reducción de la fijación a proteínas o a que el aumento del flujo esplácnico contribuya a una mayor absorción.

El zumo de pomelo (ZP) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de bastantes fármacos ya que los flavonoides que contiene pueden inhibir los isoenzimas del CYP 1A2 y 3A4 implicados en su metabolización.

Algunos fármacos cuya absorción pueda verse incrementada (A) o cuya biodisponibilidad aumente (B) cuando se administra con alimentos son los siguientes:

Cefuroxima axetil (A), ciclosporina (B) (ZP), clofazimina (A), espironolactona (A), felodipino (B) (ZP), griseofulvina (A), hidralazina (B), ibuprofeno (A), itraconazol (A), ketoconazol (A), labetalol (B), metoprolol (B), midazolam (B), nifedipino (B) (ZP), nisoldipino (B) (ZP), nitrendipino (B) (ZP), nitrofurantoína (A), propranolol (B) pseudoefedrina (A), terfenadina (A), ticlopidina (A), tramadol (A).

Los alimentos ricos en tiramina pueden producir crisis hipertensivas graves en los pacientes que están tomando antidepresivos IMAO y esta interacción puede producirse incluso dos semanas después de haber suspendido el tratamiento con IMAO. Son alimentos ricos en tiramina: algunas conservas, aguacates, caviar, cerveza, chocolate, embutidos, gambas, hígado, higos, levaduras, pescados secos, plátanos, quesos fermentados, soja, sopas precocinadas, vinos y yogur.

La sal de los alimentos es otra sustancia que produce interacciones de farmacodinamia porque aumenta la retención de líquidos y antagoniza los efectos de los fármacos antihipertensivos.

Las dietas hiperproteicas inducen un incremento del metabolismo oxidativo al aumentar el contenido enzimático del CYP por lo que pueden producir fenómenos de inducción enzimática con acortamiento de la vida media de eliminación de muchos fármacos. Por el contrario las dietas pobres en proteínas pueden reducir el flujo renal con disminución del aclaramiento de creatinina y de numerosos fármacos por lo que puede producirse una prolongación de sus efectos. En este sentido pueden actuar también las dietas vegetarianas. La trascendencia de estas interacciones es desconocida pero en todo caso conviene pensar en esta posibilidad cuando en algún paciente que este sometido a este tipo de dietas no se obtenga el rendimiento esperado de un determinado fármaco.

Interacciones con sustancias procedentes
de plantas medicinales

Las llamadas medicinas paralelas o la fitoterapia están en pleno auge en nuestra sociedad y cada vez se consumen más diferentes tipos de plantas para el tratamiento de numerosas enfermedades. La diversidad de productos es tal que resulta imposible hacer una sistematización de las interacciones que pueden producirse por lo que resulta un territorio bastante desconocido. Por otra parte este tipo de tratamientos se utiliza la mayor parte de las veces como automedicación y no solo no se consulta al médico sino que la inmensa mayoría de los pacientes tienen cierto reparo en comentarle lo que están tomando con lo que el médico no puede ni siquiera sospechar que pueda producirse una interacción de este tipo con el tratamiento que él recomienda.

A título de ejemplo podemos citar las interacciones que puede producir el Hipericum perforatum o Hierba de San Juan que es una de las plantas medicinales más utilizadas. El hipérico es un inhibidor enzimático de los isoenzimas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9 del citocromo P-450 por lo que puede dar lugar a disminución de las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que sean sustratos de estos enzimas, con la consiguiente reducción de sus efectos. También puede producir interacciones farmacodinámicas porque tiene actividad inhibidora tanto de la MAO como de la recaptación de serotonina por lo que puede potenciar el efecto de diversos fármacos.

Algunas interacciones del hipericum figuran en la Tabla 3.

Las posibilidades de que se produzcan interacciones, algunas de repercusión clínica grave, cuando se utilizan hierbas es muy importante por lo que conviene valorar con detenimiento la posible suspensión de estas sustancias cuando se quiere poner un tratamiento farmacológico.

Interacciones con otras sustancias

El alcohol puede producir numerosas interacciones. Muchas veces se aconseja al paciente que no tome alcohol durante un determinado tratamiento pero por lo general o no se hace suficiente énfasis en la advertencia o al paciente no le interesa mucho enterarse por lo que la impresión general es que el porcentaje de pacientes que siguen este consejo no es elevado. Es posible que el cumplimiento de esta advertencia se podría mejorar si en lugar de hacer una referencia genérica se entrara en detalles como: hasta que punto la abstinencia tiene que ser total, cuanto tiempo va a durar y que peligros implica el tomar alcohol.
Las interacciones producidas por el alcohol pueden dividirse en dos clases: a) las que se producen por modificaciones, a veces recíprocas, en el metabolismo; y b) las que se producen por el efecto depresor del alcohol sobre el SNC.

Al primer grupo pertenecen las que modifican el metabolismo del alcohol; por ejemplo, el disulfiram inhibe la aldehido deshidrogenasa que es un enzima que cataliza la reacción de oxidación del acetaldehido, que es el primer producto de metabolización del alcohol, e impide su transformación en ácido acético, la acumulación de aldehido da lugar a un cuadro clínico muy típico y muy molesto para el paciente con: náuseas, vómitos, sudoración profusa, taquicardia, etc. Es el llamado efecto antabús. Hay otros medicamentos que pueden inhibir la aldehido deshidrogenasa y dar lugar a cuadros similares, estos fármacos son: antidiabéticos orales, cefamandol, cefoperazona, tinidazol, metronidazol, isoniazida, etc.

Hay fármacos que incrementan la absorción del alcohol como: anticolinérgicos, antisecretores gástricos y las ortopramidas. El verapamilo también aumenta las concentraciones plasmáticas de alcohol.

A su vez el alcohol puede disminuir la absorción de fármacos como: eritromicina.

El alcohol, a su vez, puede actuar como inductor del metabolismo de otros fármacos entre los que se encuentran: fenitoína, paracetamol y warfarina. El alcohol incrementa la hepatotoxicidad del paracetamol.

El alcohol incrementa el efecto antihipertensivo de: a-bloqueante, antagonistas del calcio, ARA II, b-bloqueantes, IECAs, diuréticos, nicorandil y nitratos.

En todo caso las interacciones más importantes que produce el alcohol son las interacciones farmacodinámicas debido a que su efecto depresor del sistema nervioso central potencia el efecto de todos los fármacos que tienen este mecanismo de acción y a su vez estos potencian los efectos del alcohol. Entre estos fármacos se encuentran: analgésicos opioides, fenilbutazona, fenotiazinas, sales de litio, antihistamínicos, ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos, etc.

Los fármacos que incrementan el efecto sedante cuando se administran con alcohol son: analgésicos opioides, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, antipsicóticos, ansiolíticos, barbitúricos, escopolamina, hipnóticos, inhibidores de recaptación de la serotonina, mirtazapina, primidona y tizanidina. Este tipo de interacción puede jugar un papel determinante en la génesis de muchos accidentes de tráfico y laborales por lo que las advertencias al paciente deben ser especialmente duras cuando el alcohol se asocia con estos grupos de fármacos.

El vino tinto es un modulador del CYP3A4 y hasta ahora se ha demostrado que produce una disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina que puede conducir a una disminución importante de su efecto y por lo tanto a la aparición de episodios de rechazo.

Algunos componentes del humo del tabaco actúan como inductores del isoenzima CYP1A2 y por lo tanto acortan la vida media de eliminación de los fármacos que se eliminan por esta vía, entre otros: alprazolam, amitriptilina, cimetidina, clorpromazina clozapina, dextropropoxifeno, diazepam, fenilbutazona, fluvoxamina, haloperidol, imipramina, lorazepam, mexiletina, nortriptilina, propranolol, ranitidina, tacrina y teofilina. Como puede verse la mayoría de ellos tiene un margen terapéutico estrecho por lo que esta interacción podría conducir a la presencia de concentraciones plasmáticas bajas y por lo tanto ineficaces. Por otro lado es bien conocido que el uso de anticonceptivos orales en las mujeres que fuman, aunque sea poco (1-4 cigarrillos al día) se ha asociado a un incremento del riesgo relativo de infarto de miocardio de un 2,4.

Algunas sustancias que proceden de la forma de cocinar los alimentos pueden producir interacciones y así el asado a la brasa sobre carbón vegetal favorece el depósito sobre la carne de hidrocarburos aromáticos policíclicos que inducen la oxidación y la glucuronización, acortando la vida media de eliminación de los fármacos que siguen estas vías metabólicas.

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