Tema13. Bases fundamentales para el manejo de antimicrobianos en Atención Primaria

PRINCIPALES GRUPOS DE ANTIMICROBIANOS
DE UTILIDAD EN ATENCIÓN PRIMARIA

Betalactámicos

Clasificación y estructura química (Tablas 4 y 5)
Todos presentan en su estructura química el anillo betalactámico, al cual se unen:
a) Un anillo tiazolidínico de 5 componentes en el caso de las penicilinas,
b) Un anillo dihidro tiazínico de 6 componentes en el caso de las cefalosporinas.
Completan ambas moléculas la asociación de 1, en las penicilinas, ó 2 cadenas laterales, en las cefalosporinas, con una diversidad de sustituyentes que determinan diferencias en: actividad antibacteriana y propiedades farmacocinéticas.
Acción de los Beta-lactámicos
Bloquean la actividad transpeptidasa de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP).
Con ello la síntesis de peptidoglucano disminuye y la bacteria muere, por efecto osmótico o digerida por enzimas autolíticas.
Son bactericidas de efecto lento.
Su eficacia está más relacionada con el tiempo de actuación que con su concentración en el medio.
Activos sólo en fase de crecimiento bacteriano.
Efecto bactericida máximo a concentraciones 4 veces superiores a la CMI.

Actividad antibacteriana:
La concentración mínima inhibitoria (CMI90) medida en mg/l de las penicilinas y cefalosporinas, según el microorganismo se especifica en las Tablas 6 a 8.

Propiedades farmacocinéticas
En las Tablas 9, 10 y 11 se especifican los principales parámetros farmacocinéticos de las penicilinas, cefalosporinas e inhibidores de b-lactamasas. La dosificación en casos de insuficiencia renal está recogida en las Tablas 12 y 13.

Interacciones
Aparición de exantema cuando se administra ampicilina en pacientes en tratamiento con halopurinol.
Dosis elevadas de Beta-lactámicos pueden interferir la secreción tubular de metotrexato, incrementando sus concentraciones.
Probenecid, indometacina, ácido acetilsalicílico y sulfinpirazona pueden inhibir la secreción tubular de betalactámicos, prolongando su semivida.

Reacciones adversas

Reacciones de hipersensibilidad
Es lo más frecuentemente observado. El cuadro se desencadena al romperse el anillo betalactámico, convirtiéndose en un hapteno o determinante antigénico (los hay mayores y menores). Los pacientes que han presentado reacciones alérgicas a penicilinas pueden ser tratados con cefalosporinas, ya que únicamente se describen un 6-9 por ciento de reacciones cruzadas. Sin embargo, la probabilidad de desarrollar hipersensibilidad a cefalosporinas es 4 veces superior. Aztreonam puede administrarse con mayor seguridad a pacientes con alergia a otros betalactámicos.

Alteraciones gastrointestinales
Habitualmente se corresponden con disbacteriosis y diarrea relacionada directamente con el antibiótico. También se han descrito alteraciones de las enzimas hepáticas reversibles.

Toxicidad hematológica (poca frecuencia)
Neutropenia: bencilpenicilina.
Eosinofilia, disfunción plaquetaria y alteraciones de la coagulación: cefalosporinas portadoras de radicales metil-tio-tetrazol en posición 3.
Toxicidad sobre el SNC
Descritas convulsiones y mioclonías en tratamiento con dosis altas de bencil- o aminopenicilinas e imipenem -cilastatina (pacientes con enfermedad subyacente del SNC o función renal disminuída).

Toxicidad renal
Característicamente, aunque muy poco frecuente, pueden producir nefritis intersticial reversible. La administración prolongada de betalactámicos en forma de sales disódicas puede producir hipopotasemia.


Cetólidos

Introducción
Nueva familia de antibióticos semisintéticos derivados de eritromicina A. Diseñados para ofrecer una adecuada actividad en el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio (superior e inferior), incluso frente a las producidas por colonias resistentes. El primer miembro de esta familia se denomina Telitromicia.

Mecanismo de acción
Evita la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50S de los ribosomas, impidiendo la traslación y ensamblaje de éstos.

Actividad antibacteriana
La actividad in vitro de telitromicina frente a los microorganismos más habituales. Concentración mínima inhibitoria (CMI90) (mg/l) se encuentra recogida en la Tabla 14.
Propiedades farmacocinéticas e interacciones farmacológicas
Las características de biodisponibilidad, concentraciones plasmáticas y otras propiedades farmacocinéticas, así como las interacciones de la telitromicina se recogen en las Tablas 15 y 16.

Reacciones adversas
La mayoría de los efectos adversos observados son leves y la interrupción del tratamiento es poco frecuente. La incidencia global de efectos adversos es de 20-30 por ciento. las más comunes son las alteraciones gastrointestinales y pueden consistir en diarrea (habitualmente leve o moderada), náuseas y vómitos. También han sido descritos efectos adversos severos pero son infrecuentes (0,4 por ciento). Entre ellos caben citar: reacciones alérgicas, daño hepático, colitis pseudomembranosa, eritema multiforme, visión borrosa, gastroenteritis y vómitos severos. Debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardíacos coronarios, historia de arritmias ventriculares, hipopotasemia y/o hipomagnesemia no corregida, bradicardia o administración concomitante de fármacos prolongadores del QT o inhibidores del CYP3A4 ya que tiene el potencial de incrementar el intervalo QT.


Macrólidos

Clasificación y estructura química
Su estructura química está formada por un anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados. Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico:

- Con 14 átomos de carbono: eritromicina, oleandomicina, roxitromicina, claritromicina, diritromicina y fluritromicina.
- Con 15 átomos de carbono: azitromicina.
- Con 16 átomos de carbono: espiramicina, josamicina, diacetilmidecamicina, y rokitamicina.

Mecanismo de acción
Agentes bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteica de los microorganismos sensibles al unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Estos antibióticos penetran en el interior de las células fagocitarias concentrándose en los lisosomas, lo cual explica su eficacia en el tratamiento de algunas infecciones producidas por microorganismos intracelulares. Su entrada en la célula bacteriana se realiza por difusión pasiva, siendo la velocidad mayor en el caso de las formas no ionizadas. Esta característica explica el incremento de su actividad a pH alcalino. Pueden comportarse también como bactericidas en función de: tipo de microorganismo, concentración del antibiótico y tiempo de exposición. Producen un efecto postantibiótico prolongado.

Propiedades de los macrólidos
La actividad antibacteriana, las propiedades farmacocinéticas, la dosificación en casos de insuficiencia renal y las interacciones farmacológicas se muestran en las Tablas 17 a 20.
Reacciones adversas

Trastornos digestivos
Son los que aparecen con mayor frecuencia y pueden consistir en náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, epigastralgia (que puede acompañarse de alteraciones analíticas que simulan una pancreatitis aguda) e hipermotilidad intestinal con diarreas (originada por una supuesta estimulación de receptores de la motilina). Descritos con todos los macrólidos, aunque es más frecuente en los que poseen 14 átomos de carbono.

Hepatitis colestásica
Comienza después de 10-20 días del tratamiento y su clínica se revierte en pocos días o semanas tras la suspensión del antibiótico (hay descritos casos con evolución fatal). El cuadro clínico se caracteriza por náuseas, vómitos, dolor abdominal (similar al de la colicistitis aguda) y fiebre, ictericia, leucocitosis, eosinofilia y aumento de transaminasas.

Tromboflebitis
Su incidencia es menor si se administran en infusión lenta en 45-60 minutos.
Reacciones alérgicas
Cursan con urticaria, fiebre y eosinofilia. Ceden al suspender el tratamiento.

Sordera
Puede ser provocada por la eritromicina IV. Pródromos: vértigo o acúfenos. Rápida desaparición tras suspender el tratamiento. Más frecuente en ancianos y en insuficiencia renal.

Sobreinfecciones
Por Cándida spp. o bacilos gram negativos en tractos gastrointestinal y vaginal.


Lincosaminas

Estructura química
En este grupo se incluye la clindamicina. Está constituida por un ácido aminado (metilprolina) y un azúcar (piranosa) unidos por una amida.

Mecanismo de acción
Clindamicina actúa uniéndose a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos en los mismos receptores que eritromicina y cloranfenicol. Puede asociarse resistencia a eritromicina.

Actividad antibacteriana
Presenta actividad frente a bacterias aerobias gram positivas: Staphylococcus aureus y epidermidis, Streptococcus spp, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae; y anaerobias gram positivas y negativas: Eubacterium, Propionibacterium, Actinomyces spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. y muchas cepas de Clostridium perfringens y Clostridium tetani, Fusobacterium spp, Bacteroides spp. y Veillonella.

Propiedades farmacocinéticas
Las características de biodisponibilidad, concentraciones plasmáticas y otras propiedades farmacocinéticas, se muestran en la Tabla 21.

No es necesario ajustar la posología en insuficiencia hepática ni renal.

Reacciones adversas

Trastornos digestivos
Son los más frecuentes y entre ellos sobresale la diarrea. La colitis psedomembranosa es el más importante por su potencial riesgo. El cuadro cede la mayoría de las veces sin tratamiento específico, suspendiendo su administración, pero en casos graves es necesario recurrir al metronidazol, reservando la vancomicina para los casos de resistencia.

Otras
Reacciones alérgicas, alteraciones hematológicas y de las pruebas de función hepática. Su administración IV rápida produce hipotensión, arritmias y paro cardíaco por lo que debe administrarse en perfusión lenta a pasar en 30 minutos. Bloqueo neuromuscular.


Glucopéptidos: teicoplanina

Estructura química
Es compleja, parecida a la de vancomicina. La estructura central es un heptapéptido, con siete residuos de aminoácidos de los que 5 son aromáticos y comunes a todos los glucopéptidos.

Mecanismo de acción
Son bactericidas y actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

Propiedades de los glucopéptidos
La actividad antibacteriana, las propiedades farmacocinéticas y la dosificación en casos de insuficiencia renal se muestran en las Tablas 22 a 24.

Reacciones adversas
Intolerancia local: más frecuente con vancomicina.

"Síndrome del cuello rojo o del hombre rojo": cuadro histaminoide producido por administración rápida del fármaco o a dosis elevadas. Desaparece al suspender la medicación y reiniciarla con una velocidad de perfusión más lenta. Es típica de vancomicina, aunque la teicoplanina también puede producirla.

Toxicidad vestibular: casos esporádicos.

Nefrotoxicidad: incidencia variable. Más relevante en el caso de la vancomicina. La administración conjunta con otros medicamentos nefrotóxicos puede aumentar la frecuencia de aparición, sobre todo en el caso de la vancomicina.

Leucopenia, eosinofilia o trombopenia: en general reversibles tras suspender el fármaco.

Alteración leve de función hepática: reversibles. Más frecuente en el caso de la teicoplanina.

Otras: fiebre, náuseas, cefalea o reacciones cutáneas.

Aminoglucósidos

Estructura química
Formada por una base nitrogenada (anillo aminociclitol), derivado del inositol, a la que se unen dos o más azúcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosídicos u oxídicos.

Mecanismo de acción
Son bactericidas. Actúan independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Para ejercer su efecto es necesario: condiciones de aerobiosis, paso al interior de la célula bacteriana mediante transporte activo facilitado oxígeno-dependiente y transporte activo dependiente del potencial transmembrana. El Mg, el Ca, la hiperosmolaridad y la acidosis pueden inhibirlo. Este proceso podría alterar la estructura de la membrana citoplasmática, originando así su deterioro progresivo. De esta forma el efecto bactericida es rápido para estos antibióticos. Sin embargo, su mecanismo más conocido es la inhibición de la síntesis proteica por su actuación sobre los ribosomas.

Propiedades de los aminoglucósidos
La actividad antibacteriana, las propiedades farmacocinéticas y la dosificación en casos de insuficiencia renal se muestran en las Tablas 25 a 27.

Interacciones
Verapamil: algunos ensayos clínicos reflejan que puede ejercer un efecto protector frente a la toxicidad renal de la gentamicina.
La asociación de betalactámicos y glucopépticos con aminoglucósidos es sinérgica frente a la mayoría de las bacterias.

Algunas penicilinas (carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina) pueden interactuar "in situ" con los aminoglucósidos dando lugar a amidas inactivas. Si no evitamos su asociación simultánea, dicha interacción puede tener transcendencia en pacientes con insuficiencia renal.

Descritos aumento o ausencia de modificación de las concentraciones de aminoglucósidos en recién nacidos tratados con indometacina.

Descrito un caso de parada respiratoria con la asociación a sulfato de magnesio.

Reacciones adversas

Ototoxicidad
Afecta tanto a la rama coclear como a la vestibular del VIII par. Generalmente irreversible. Como las células cocleares no se regeneran los tratamientos repetidos con aminoglucósidos producen un efecto lesivo acumulativo. La potencian, furosemida, ácido etacrínico, fiebre, bacteriemia, insuficiencia renal, o pérdida de audición previa. Alteración de la audición: primer síntoma, tinnitus y sensación de ocupación del conducto auditivo. Si se suspende el tratamiento la recuperación puede tener lugar en dos semanas. Afectación vestibular: se manifiesta como cefalea intensa de uno o dos días de evolución, que precede la aparición de náuseas, vómitos, alteraciones del equilibrio y vértigo. La suspensión del tratamiento puede llevar a la recuperación, más lenta que en la alteración de la audición.

Nefrotoxicidad
Primera manifestación: aumento de la excreción urinaria de enzimas. Después: disminución de la capacidad de concentración, proteinuria y cilindruria con reducción del filtrado glomerular. Las células renales pueden regenerarse, por lo que la suspensión del tratamiento normaliza la función renal la mayor parte de las veces. Sin embargo hay casos descritos de evolución hacia la insuficiencia renal crónica. Es más frecuente en ancianos, mujeres, antecedentes de insuficiencia renal previa, deplección de agua y electrolitro, hipotensión, acidosis metabólica o insuficiencia hepática. La favorecen furosemida, ácido etacrínico, clidamicina, vancomicina, cis-platino, metrotexato, ciclosporina A, anfotericina B, cefaloridina, cefalotina. Relacionada directamente con la cantidad de fármaco administrada.

Neurotoxicidad
Escasa frecuencia. Se manifiesta por un bloqueo neuromuscular. La potencia de bloqueo neuromuscular en orden decreciente es: amikacina, gentamicina y tobramicina. Muchas veces se relaciona con su asociación con anestésicos u otros bloqueantes neuromusculares. Es especialmente grave en miastemia gravis, botulismo, o hipocalcemia. La administración de Ca vía IV puede revertir rápidamente el bloqueo. También puede utilizarse neostigmina, pero con menor eficacia.

Otras (infrecuentes)
Reacciones de hipersensibilidad. Eosinofilia. Discrasias sanguíneas. Exantemas cutáneos. Fiebre. Estomatitis. Angioedema.

Dermatitis exfoliativa. Por vía oral pueden producir alteraciones gastrointestinales. Su uso crónico puede inducir un síndrome de malabsorción.


Oxazolidinonas

Estructura química
Linezolid presenta una estructura química mucho más sencilla que otros antimicrobianos. Está compuesto por un único enantiómero de centro asimétrico en el anillo de oxazolidinona.

Mecanismo de acción
Linezolid produce un efecto fundamentalmente bacteriostático frente a la gran mayoría de microorganismos susceptibles aunque muestra actividad bactericida frente a algunas colonias de Streptococcus pneumoniae, Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens. Su mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la síntesis proteica a través de la inhibición de la formación del complejo de iniciación.

Actividad antibacteriana
Presenta actividad frente a microorganismos aerobios gram positivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Estafilococos coagulasa negativos, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; y anaerobios gram positivos: Clostridium perfringens; Peptostreptococcus anaerobius; especies de Peptostreptococcus.

Propiedades farmacocinéticas
Las características farmacocinéticas de la oxazolidinona se muestran en la Tabla 28.

Interacciones
Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoamino oxidasa (IMAO) por lo que puede potenciar los efectos de los restantes fármaco que producen este mismo efecto: antidepresivos IMAO e inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA). Además la administración simultánea de linezolid con fármacos que sufren metabolismo a través de esta enzima o que aumentan la disponibilidad de los neurotransmisores fisiológicos que son catabolizados por la MAO, resulta potencialmente peligrosa. Entre los fármacos implicados pueden encontrarse los simpaticomiméticos directos, los indirectos, los fármacos serotoninérgicos, etc.

Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentemente asociadas al tratamiento con linezolid durante la fase de investigación clínica son: diarrea (4,2 por ciento), náuseas (3,3 por ciento) y cefalea (2,1 por ciento). También se han notificado casos de mielosupresión (anemia, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) reversible al suspender el tratamiento. El riesgo de aparición de estos efectos parece relacionarse con la duración del tratamiento, por lo que es recomendable la realización de un hemograma semanal.


Tetraciclinas

Clasificación y estructura química
Su estructura química es tetracíclica. El núcleo central está constituido por un tetraciclo u octahidronaftaceno, con una función carboxamida.

Se clasifican atendiendo a su semivida de eliminación en:

- Vida media corta (<9 h): clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina.
- Vida media intermedia (12-24 h): demeclociclina, metaciclina.
- Vida media larga (>16 h): doxiciclina, minociclina.

Mecanismo de acción
Inhiben la síntesis proteica al unirse reversiblemente a la subunidad 30 S del ribosoma bacteriano. Además, tienen la propiedad de quelar los cationes divalentes metálicos (hierro, calcio y magnesio). También, inhiben la fosforilación oxidativa y la cadena oxidativa de la glucosa de las bacterias y son capaces de provocar cambios en la pared bacteriana. Son primariamente bacteriostáticos, aunque a concentraciones elevadas y frente a bacterias muy sensibles pueden comportarse como bactericidas.

Para acceder al ribosoma bacteriano de gram negativos requieren difusión pasiva a través de canales hidrofóbicos formados por las purinas de la pared externa bacteriana. o transporte activo asociado a algún sistema transportador. Este mecanismo, en el caso de las bacterias gram positivas, parece producirse a través de un sistema dependiente de energía, aunque es menos conocido.

Propiedades
La actividad antibacteriana y las propiedades farmacocinéticas de las tetraciclinas se muestran en las Tablas 29 y 30 respectivamente.

Interacciones
Se reduce su absorción cuando se administran conjuntamente con: antiácidos, bicarbonato sódico, laxantes osmóticos, sales de hierro, derivados lácteos, calcio, anti-H2, y atropina. Fenitoína, carbamazepina y barbitúricos reducen los niveles de doxiciclina por inducción enzimática. Puede incrementar los niveles de digoxina y potenciar el efecto de los bloqueantes neuromusculares.

Las reacciones adversas de teofilina son más frecuentes en pacientes que están en tratamiento concomitante con tetraciclinas.

Reacciones adversas
Alteraciones gastrointestinales: son las más frecuentes: náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, epigastalgia, ulceraciones esofágicas.

Infecciones por sobrecrecimiento de levaduras, estafilococos y enterococos.

Alteraciones hepáticas: pueden ser severas, de comienzo y evolución súbitos que pueden llegar a provocar la muerte del paciente.

Deterioro progresivo de la función renal que puede ser peligroso en pacientes con alteración de la función renal.

Síndrome de Fanconi: las tetraciclinas caducadas pueden producir un cuadro similar.

Diabetes insípida nefrogénica resistente a la ADH: demeclociclina.

Fotosensibilidad. Es una de las más frecuentes y características. La demeclociclina es el que presenta mayor riesgo. Las de menor riesgo son las de semivida de eliminación más prolongada.

Depósitos en huesos y dientes, sobre todo durante el crecimiento.

Alteraciones neurológicas: alteraciones del VIII par craneal, pseudotumor cerebrii.

Otras: discrasias sanguíneas, reacciones de hipersensibilidad, Síndrome lupus-like, empeoramiento de miastenia gravis y miopía transitoria de etiología alérgica.

Fenicoles

Estructura química
Se incluyen 2 fármacos: cloranfenicol y tianfenicol. Son derivados del ácido dicloroacético, con un grupo propanodiol que les confiere actividad antiinfecciosa, una cadena dicloroacetamida y un grupo benceno. Mientras cloranfenicol posee un grupo nitro en posición "para" del anillo benzénico, tianfenicol posee un grupo sulfometil.

Mecanismo de acción
Tras penetrar por difusión facilitada en la bacteria bloquean la síntesis proteica bacteriana. Su efecto suele ser bacteriostático.

Propiedades
La actividad antibacteriana y las propiedades farmacocinéticas de los fenicoles se muestran en las Tablas 31 y 32 respectivamente.

Es necesario ajustar la posología en caso de insuficiencia hepática severa.

Interacciones
Potencian el riesgo de intoxicación por: antidiabéticos orales, anticoagulantes orales, barbitúricos, fenitoína, etomidato, tolbutamida, ciclofosfamida, ciclosporina A, rifampicina.

Barbitúricos, rifampicina y fenitoína reducen los niveles de cloranfenicol.

Paracetamol y cimetidina aumentan el riesgo de toxicidad por cloranfenicol.

Reacciones adversas
Depresión medular. Anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa 6-P DH. Inmunosupresión. Reacciones de hipersensibilidad. Síndrome gris del recién nacido. Trastornos digestivos. Alteraciones neurológicas: alteraciones VIII par, neuritis óptica, encefalopatía.


Fosfomicina

Estructura química
Derivado del ácido propiónico cuya fórmula responde a la de un epóxido. La molécula presenta una unión directa entre el carbono y el fósforo sin puente de oxígeno.

Mecanismo de acción
Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana. Ha de ser transportado al interior de la bacterias por sistemas que requieren glicerol fosfato y glucosa fosfato. Bactericida frente a bacterias en fase de crecimiento, inactiva frente a bacterias en fase de reposo.

Actividad antibacteriana
Activo frente a cocos gram positivos (S. aureus y S. epidermidis), bacilos gram negativos (E. coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas) y anaerobios (Peptococcus, Pectoestreptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Bifidobacterium y Actinomyces).

Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad, la concentración plasmática máxima y otras características farmacocinéticas de la fosfomicina, se encuentran recogidas en la Tabla 33.

Interacciones
La cimetidina incrementa la tasa de absorción de fosfomicina y la metoclopramida disminuye la absorción de fosfomicina.

Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales. Hipersensibilidad (anafilaxia). Alteraciones hematológicas. Alteraciones de la función hepática (leves). Sobreinfecciones por bacterias resistentes o levaduras.


Quinolonas

Clasificación y estructura química
Clasificación de acuerdo a su estructura química. Tienen como núcleo común la estructura 4- oxo-1´4- dihidroquinoleína.

Mecanismo de acción
Aumentan la permeabilidad de la pared celular bacteriana y actúan a nivel de la ADN-girasa impidiendo la reparación del ADN bacteriano, con lo cual pierde su estructura no teniendo espacio suficiente en el interior de la bacteria. Este mecanismo no explica, por sí sólo, el efecto bactericida de las quinolonas y, por tanto, hay que pensar en otros efectos: aumento de permeabilidad, alteraciones en la síntesis de ARN y proteínas, producción de exonucleasas. Bactericida sobre microorganismos en reproducción.

Propiedades farmacocinéticas
La actividad antibacteriana, las propiedades farmacocinéticas y la dosificación en casos de insuficiencia renal de la quinolonas se muestran en las Tablas 34 a 36 respectivamente.

Interacciones
Reducción de la absorción de quinolonas: antiácidos que contienen aluminio, magnesio o calcio; sales de hierro o de zinc; ranitidina y metoclopramida.

Modificación del aclaramiento de quinolonas: cimetidina, furosemida, rifampicina y probenecid reducen el aclaramiento de quinolonas.

Modificación del aclaramiento de otros fármacos producido por quinolonas: metronidazol, metilxantinas, warfarina, midazolam y opiáceos ven aumentados sus niveles. Fenitoína puede aumentar o disminuir sus niveles.

Otras: Mayor incidencia de convulsiones en pacientes tratados con AINES y quinolonas.

Descrito algún caso de incremento de creatinina en pacientes en tratamiento con ciprofloxacino y ciclosporina A.

Reacciones adversas
En su mayoría son manifestaciones de carácter leve que desaparecen al suspender el tratamiento.
Alteraciones gastrointestinales: los más frecuentes.

Síntomas neuropsiquiátricos: los más frecuentes son mareos y cefaleas. Destacan por su gravedad las convulsiones y las reacciones maníacas o psicóticas, sobre todo en personas que padecen enfermedades del SNC.

Reacciones de hipersensibilidad: fundamentalmente reacciones cutáneas (rash y prurito).
Otras: fotosensibilidad, taquicardia e HTA, aumento de enzimas hepáticas, aumento de creatinina, cristaluria y alteraciones hematológicas.


Nitroimidazoles

Estructura química
El metronidazol es un derivado nitroimidazólico que puede ser considerado como el precursor de la familia de los derivados imidazólicos (tinidazol, ornidazol, secnidazol o benznidazol).

Mecanismo de acción
La forma reducida de los nitroimidazoles provoca modificaciones en la estructura helicoidal de ADN, con rotura de sus hebras y pérdida de función. No es frecuente la aparición de resistencias.

Actividad antibacteriana
Está indicado en el tratamiento de la mayoría de las infecciones producidas por anaerobios, incluyendo, fundamentalmente, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Eubacterium y Helicobacter. Eficaz en la profilaxis de la infección quirúrgica (abdominal, de cabeza y cuello y ginecológica). También es eficaz como antiprotozoario: fármaco de elección en la Tricomoniasis vaginal; útil en lambliasis, tanto en las formas intestinales como en el absceso hepático; alternativa eficaz en infestaciones por Balantidium coli, Blastocystis hominis y Dracunculus medinensis. Potente amebicida, por lo que está indicado su uso en amebiasis sintomáticas.

Propiedades farmacocinéticas
Absorción casi completa y rápida por vía oral. La concentración máxima en plasma se alcanza 1-2 h después de su administración. En presencia de alimentos se prolonga el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima. Por vía vaginal se absorbe poco. Vía rectal: 50 por ciento de la vía oral.
Fijación a proteínas plasmáticas en un 10 por ciento. Atraviesa bien la BHE con meninges inflamadas o sanas. El 80 por ciento se metaboliza en hígado. Entre un 60 por ciento y 80 por ciento se elimina a través de orina. Entre un 6 por ciento y 15 por ciento se excreta en heces. Una pequeña proporción se elimina a través de la leche materna. La semivida de eliminación es de 8 h. Puede estar prolongada en insuficiencia hepática.

Interacciones
Puede producir reacciones tipo disulfiram cuando se ingieren bebidas alcohólicas. La cimetidina inhibe el metabolismo de metronidazol por lo que puede acumularse. Los barbitúricos y difenilhidantoína reducen su vida media de eliminación por inducción enzimática. Metronidazol inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales, por lo que puede potenciar su efecto. Interfiere con las determinaciones de transaminasas, sobre todo la SGOT.

Reacciones adversas
Generalmente, leves: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, glositis, mareos, estomatitis, cefaleas, sequedad de boca, neutropenia reversible, sabor metálico, quemazón uretral o vaginal, orina de color marrón o rojo, flebitis en lugar de punción IV, rash cutáneo. Graves (muy raras): convulsiones, parestesias, incoordinación motora, ataxia, neuropatía periférica.

Sulfamidas

Clasificación y estructura química
Quimioterápicos sintéticos derivados de la paraaminobenceno sulfonamida (sulfanilamida), caracterizados por la presencia de un núcleo benceno con un grupo amino y otro amido.
La clasificación que tiene un carácter práctico más evidente es la que atiende a sus características farmacocinéticas dependiente de su absorción y velocidad de eliminación:
- Eliminación rápida (semivida <4-7 h): sulfisoxazol, sulfametizol, sulfametazina.
- Eliminación lenta (semivida 11-24 h): sulfametoxazol, sulfamerazina, sulfadiazina.
- Eliminación muy lenta (semivida 24-60 h): sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina, sulfapirina.
- Eliminación ultralenta (semivida >60 h): sulfaleno, sulfadoxina, sulfometoxina.
- Acción intestinal, poco absorbibles: sulfasalazina.
- Uso tópico: sulfamilón, sulfametamida, sulfadiazina argéntica.

Mecanismo de acción
Para mantener la actividad antibacteriana es esencial que el grupo amino en posición 4 quede libre. Son fundamentalmente bacteriostáticos. La similitud de estructura química con el PABA hace que ejerzan frente a él un efecto competitivo antagonizándolo en el proceso que conduce a la síntesis de ácido fólico, interrumpiendo su síntesis. Con ello se impide la multiplicación de las bacterias.

Actividad antibacteriana
La actividad antibacteriana y las propiedades farmacocinéticas de las sulfamidas se muestran en las Tablas 37 y 38 respectivamente.
Prolongar el intervalo de administración en insuficiencia hepática. Ajustar la dosis en insuficiencia renal.

Interacciones
Potencian la acción de los anticoagulantes orales, por lo que conviene disminuir su dosis. Igualmente pueden ser modificados en este sentido algunos hipoglucemiantes orales. Desplazan de las proteinas del plasma a metotrexato incrementando su toxicidad. Pueden potenciar el efecto de: diuréticos tiazídicos, fenitoína y fármacos uricosúricos. Pueden ser desplazadas por: indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid con lo que se incrementa su efecto.

Reacciones adversas

Reacciones alérgicas:
Las más graves. Se manifiestan con mayor frecuencia a nivel cutáneo. Puede existir alergia cruzada con fármacos de estructura similar como los diuréticos sulfamídicos o las sulfonilureas.

Trastornos digestivos:
Los más frecuentes (náuseas, vómitos).
Toxicidad hematológica:
Puede ser grave. Anemia hemolítica en déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Depresión de médula ósea con granulocitopenia, trombopenia o anemia. Anemia aplásica asociada a tratamientos de larga duración.

Otras:
Alteraciones hepáticas con necrosis del hepatocito y alteraciones renales por precipitación de cristales, sobre todo en personas deshidratadas con nefropatía previa o ancianos.


Trimetoprim

Estructura química
Es una 2-4-diaminopirimidina.

Mecanismo de acción
Inhibe la dihidrofolato-reductasa de bacterias y protozoos. De este modo interfiere en la transformación de dihidrofolato en tetrahidrofolato y, secundariamente, en la síntesis de timidina, produciendo una inhibición de la síntesis de ADN y proteínas bacterianas.
Actividad antibacteriana
La actividad antibacteriana del trimetoprim en los distintos microorganismos se puede ver en la Tabla 39.

Propiedades farmacocinéticas
En insuficiencia renal moderada, disminuir la dosis. En insuficiencia renal severa prolongar también el intervalo. Las propiedades farmacocinéticas se recogen en la Tabla 40.

Reacciones adversas
Reacciones de hipersensibilidad. En tratamientos prolongados y a dosis altas puede producir depresión medular (puede afectar a cualquier serie sanguínea pero la más frecuentemente afectada es la serie roja). Trastornos gastrointestinales, alteraciones hepáticas, prurito y fotosensibilidad.


Cotrimoxazol

Es una asociación fija de trimetoprim-sulfametoxazol en proporción 1:5.
Mecanismo de acción
Es resultante de la actividad de ambos.


Actividad antibacteriana
La actividad antibacteriana del cotrimoxazol en los distintos microorganismos se muestra en la Tabla 41.


Propiedades farmacocinéticas
No se produce ningún tipo de interacción entre los componentes de la asociación, por lo que las características de ambos se mantienen sin modificar.


Reacciones adversas
Vienen definidas por las propias de cada uno de los componentes. Son más frecuentes en pacientes con sida. Destacan las reacciones de hipersensibilidad y los efectos gastrointestinales.

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