Tema5. Avances farmacológicos en el tratamiento de la depresión

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Los antidepresivos configuran un grupo de fármacos de gran interés, no sólo por la gravedad e importancia de la enfermedad en la que muestran su utilidad, la depresión, sino también por sus especiales características farmacológicas.

El tratamiento de la depresión es una asignatura difícil ya que a la complejidad que habitualmente existe para lograr una respuesta adecuada a los fármacos, se unen los problemas asociados al manejo de muchos de éstos que, para ser óptimo, precisa la consideración de efectos adversos, a menudo frecuente y graves, de cuadros de intoxicación e incluso de interacciones potencialmente peligrosas. Además y para complicar más aún el tema, los antidepresivos representan moléculas muy distintas que tienen como denominador común producir en el cerebro de la persona tratada un aumento de la disponibilidad de uno o de varios neurotransmisores esenciales, de ahí que finalmente muestren algunos perfiles farmacológicos distintos que conviene conocer a la hora de realizar la elección.

El objetivo de este apartado consiste en explicar de forma sencilla, las principales características del uso en la práctica de los fármacos de este grupo. Por ello se ha estructurado en dos grandes apartados. En el primero se realiza una descripción de las características farmacológicas; farmacodinamia y farmacocinética y uso en situaciones especiales, dejando para la segunda parte la descripción de las condiciones generales de uso: indicaciones y formas de utilización.


Mecanismo de acción y efectos farmacológicos
de los antidepresivos

La lectura del encabezado de este apartado puede suponer en el lector cierto desagrado si se interpreta que la intención de los autores es la de explicar las vías a través de las que estos fármacos muestran su eficacia en el tratamiento de la depresión.

Es evidente que a pesar de los interminables esfuerzos realizados por la ciencia no se ha conseguido todavía aproximarse tan siquiera a alcanzar alguna explicación que resulte lógica. No obstante, algunas cosas resultan bastante evidentes y entre otras, que el efecto antidepresivo de los fármacos se produce al menos de forma inicial, a través de un aumento de la disponibilidad de serotonina (5HT), y/o de noradrenalina (NA) en el cerebro, sin que el hecho de que sea el uno, el otro o ambos suponga diferencias en la eficacia.

Lamentablemente, ya que su presencia no supone mayor actividad antidepresiva, algunos de los fármacos, presentan sobreañadidos, aunque sin relación con los efectos reseñados, capacidad para fijarse a receptores colinérgicos (M1), adrenérgicos (alfa1) y/o histaminérgicos (H1), produciendo un bloqueo de los mismos. Esta característica va a suponer la presencia de efectos adversos, interacciones, riesgos importantes derivados de la intoxicación, mayor número de precauciones y de contraindicaciones y en suma un buen número de peculiaridades que en general, complican su manejo en la práctica.
En la Tabla 9 se clasifican los fármacos de acuerdo con su mecanismo de acción conocido y al mismo tiempo, se describe la capacidad de cada fármaco para producir alteraciones en los receptores ya señalados. La lectura detallada de los datos expuestos permite aproximarse a las diferencias que van a existir entre los distintos fármacos ya que al final los efectos adversos, el riesgo de interacciones, y las restantes características van a ser la expresión de la capacidad de cada uno. En este sentido resulta evidente que cuanto menor resulte la capacidad del fármaco para alterar el menor número de receptores y/o sistema neuronal, mayor es su especificidad y mayor la facilidad de su manejo, al menos considerando este punto de vista.

Mecanismo y consecuencias de los efectos serotoninérgicos y noradrenérgicos de los antidepresivos
Tal y como se ha señalado el efecto antidepresivo de los fármacos utilizados en la actualidad tiene como primer eslabón, el aumento cerebral de 5HT y/o NA. Además, debe señalarse que algunos fármacos que producen un aumento de la disponibilidad de la dopamina, actualmente en desuso, también han mostrado eficacia como antidepresivos.

Centrando el tema en estos mecanismos resulta sencillo señalar el tipo de mecanismos que pueden utilizar los diferentes fármacos para producir los mencionados incrementos, y que en esencia se trata de tres: facilitar la liberación, inhibir la recaptación o inhibir la enzima que cataboliza el neurotransmisor sobrante o sea la monoaminooxidasa (MAO).

Algunos de estos mecanismos tienen la peculiaridad de resultar más o menos selectivos y afectar por consiguiente, a uno o a los dos neurotransmisores de interés. De este modo aparece el gran grupo de los inhibidores no selectivos de la recaptación, formado fundamentalmente por los antidepresivos tricíclicos, en sus dos categorías químicas, aminas secundarias y terciarias. Con carácter de selectividad se presentan los fármacos del gran grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, grupo heterogéneo de moléculas cuyo mecanismo fundamental es éste, aunque a veces, no sea el único que presentan, y un grupo formado por un único fármaco con selectividad para inhibir la recaptación de NA.

El segundo mecanismo de importancia consiste en inhibir la MAO. Esta enzima está formada por dos subunidades, A y B, que presentan de forma fisiológica selectividad para algunos substratos. Así, la subunidad B está dedicada al metabolismo de la NA y de algunos xenobióticos como la tiramina, mientras que la subunidad A, es la encargada del metabolismo de 5HT, NA y de parte de la tiramina que logra evitar la acción de la MAO B. Contemplando estas diferencias puede deducirse que los fármacos inhibidores de ambas subunidades (IMAOs no selectivos) y también los selectivos de la subunidad A (también denominados RIMA), presentarán actividad antidepresiva, mientras los que inhiben la subunidad B tienen interés en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson ya que producen aumento de la NA.

Por ultimo, debe recordarse la existencia de un fármaco, mirtazapina, capaz de producir elevación de NA y 5HT mediante el antagonismo de un receptor adrenérgico presináptico (autorreceptor) alfa2.

Como es lógico, de cada uno de estos mecanismos se derivan efectos farmacológicos distintos que tiene una importancia relevante a la hora de elegir cada uno de los fármacos y de las que se exponen los aspectos más relevantes en la Tabla 10.

Efecto serotoninérgico
La existencia de algunos fármacos con actividad selectiva para aumentar la disponibilidad de serotonina, los ISRS, facilita la descripción de las consecuencias de este mecanismo de acción. Los efectos fundamentales se localizan en el SNC y se presentan en forma de activación generalizada que incluye la mejoría de los síntomas y signos de la depresión con ausencia de sedación, pero también insomnio, cefalea y mareos. Además, se presentan efectos adversos localizados sobre el aparato digestivo:

náuseas, vómitos, diarrea. En ocasiones puede producir acatisia, agitación y alteraciones sexuales (anorgasmia y retraso de la eyaculación).

Sin duda alguna que el perfil de efectos adversos y el que estará presente si el paciente sufre una intoxicación, resulta mucho más aceptable que el que producen otros fármacos dotados de efectos menos selectivos.

En este contexto, es preciso destacar un problema derivado de forma directa del uso de los fármacos de actividad serotoninérgica, que es precisamente la generación de un efecto excesivo que puede tener consecuencias peligrosas. Tal y como puede apreciarse en la Tabla 11, las características clínicas del denominado síndrome serotoninérgico son poco específicas, lo que supone una dificultad para realizar un diagnóstico apropiado. Por consiguiente, el médico prescriptor debe recordar su existencia cada vez que utilice un fármaco dotado de actividad serotoninérgica ya que este síndrome puede presentarse bien porque se utilizan asociados dos o más fármacos con la misma actividad, bien porque se asocie un fármaco capacitado para inhibir el metabolismo del antidepresivo serotoninérgico, sin reducir la dosis de éste. En ambas circunstancias la gravedad potencial del síndrome serotoninérgico llega a contraindicar formalmente algunas de las combinaciones de fármacos y especialmente, las de antidepresivos entre sí.

En referencia a estas asociaciones es importante recordar que la interacción parece ser especialmente frecuente y peligrosa con la asociación de triptófano, IMAOS y RIMAS entre sí, y con cualquier inhibidor de la recaptación de 5HT, hasta el punto de que se recomienda no iniciar tratamiento con ningún inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina hasta que no hayan transcurrido al menos siete días desde la suspensión del IMAO. En el caso opuesto, es decir el inicio de tratamiento con un IMAO o con un RIMA en pacientes tratados con un ISRS, deben transcurrir al menos siete días desde la suspensión del tratamiento con venlafaxina, fluvoxamina citalopram, paroxetina o sertralina, y al menos seis semanas desde la suspensión de fluoxetina.

Efectos sobre el sistema adrenérgico
Son muy numerosos los antidepresivos que producen elevación de NA, bien porque inhiben su recaptación junto con la de 5HT, bien porque inhiben su catabolismo (IMAO), bien porque facilitan su liberación, mediante antagonismo de autorreceptores presinápticos a2. No obstante ninguno de ellos resulta tan selectivo que produzca únicamente este efecto, por lo que resulta complicado expresar efectos propios de la activación noradrenérgica.

Aumento de la disponibilidad de noradrenalina
Desgraciadamente, el único fármaco antidepresivo dotado de capacidad para producir inhibición selectiva de la recaptación de NA, reboxetina, parece presentar cierta actividad antagonista M1 que puede justificar algunos de los efectos adversos como la sequedad de boca, la retención urinaria o el estreñimiento y probablemente cierto antagonismo alfa1, que explicaría la tendencia a la hipotensión postural cuando se utilizan dosis elevadas. No obstante, en su perfil de efectos adversos se pueden reconocer el insomnio, la sudoración, los mareos y la taquicardia sintomática como síntomas propios del aumento de la actividad noradrenérgica.

El aumento de la actividad noradrenérgica produce elevación del estado de ánimo, insomnio y activación cardiovascular que puede manifestarse en forma de incremento de la frecuencia cardiaca, de la contractilidad y especialmente de la excitabilidad y de la conductividad miocárdica. Por ello, la utilización de estos fármacos exige actuar con precaución en pacientes que presenten algún tipo de enfermedad cardiovascular asociada como: cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o hipertensión arterial. Del mismo modo, la sobredosificación puede producir alteraciones cardiovasculares graves que se manifiestan especialmente en forma de taquiarritmias. En este apartado debe considerarse que el riesgo propio de la intoxicación es especialmente grave si el fármaco presenta además efecto anticolinérgico y/o antagonista alfa1 ya que se sumará la taquicardia, la hipotensión arterial y las arritmias propias del bloqueo excesivo de estos receptores: extrasistolia auricular, extrasistolia ventricular, fibrilación auricular, flútter, fibrilación ventricular, extrasistolia e incluso, bloqueo aurículo-ventricular.

Una circunstancia de interés especial es el riesgo que conlleva la administración de cualquiera de los antidepresivos que elevan la disponibilidad de NA con otros fármacos que aumentan la actividad de este sistema, ya que pueden producirse cuadros de hiperactividad adrenérgica, especialmente problemática en lo referente al riesgo cardiovascular. Por ello, se recomienda evitar la combinación de los IMAO con cualquier otro antidepresivo.

Efectos antiadrenérgicos a1
El antagonismo de receptores a1-adrenérgicos carece de interés para producir efecto antidepresivo y se asocia con efectos adversos. A través de este mecanismo se produce sedación, efecto que puede resultar interesante si el paciente presenta insomnio, pero que en principio puede ser el responsable de alterar la capacidad de coordinación y de atención, lo que puede resultar especialmente evidente en el momento en el que sea necesario realizar actividades mecánicas finas.

Además, el antagonismo del receptor a1-adrenérgico periférico produce la relajación del músculo liso vascular que comporta vasodilatación de arterias y de venas con la correspondiente reducción de la tensión arterial y que tiende a producir hipotensión postural. Se trata de un efecto adverso que resulta problemático siempre, ya que puede ser el responsable de síncopes y de traumatismos por caídas con consecuencias muy importantes, sobre todo en pacientes ancianos. Además, la tendencia hacia la hipotensión arterial produce, por vía refleja, taquicardia compensadora que, tal y como se ha señalado con anterioridad, se puede añadir a la producida por el aumento de la disponibilidad de noradrenalina y a la generada por el bloqueo del receptor muscarínico.

Conviene recordar, por último, que el antagonismo alfa1 adrenérgico puede producir un retraso en la eyaculación, reducción de la sudoración adrenérgica (sudoración fría de gota fina en palmas de las manos) y cierto grado de congestión nasal.

Consecuencias de los efectos anticolinérgicos
y antihistamínicos de los antidepresivos

Tal y como se ha señalado, algunos fármacos antidepresivos presentan capacidad para antagonizar receptores muscarínicos M1, sin que de este mecanismo se deriven beneficios en el tratamiento de la depresión. Este mecanismo anticolinérgico produce efectos adversos que pueden ser importantes y que deben ser considerados siempre y especialmente cuando el paciente presenta algunas enfermedades y tratamientos asociados concretos (Tabla 12). Entre los efectos adversos propios del antagonismo de receptores M1 se encuentran: estreñimiento, ligera taquicardia y sequedad de boca, También conviene considerar que este tipo de antagonismo cursa con alteraciones cognitivas que pueden resultar especialmente problemáticas.
En el caso de que la dosis sea elevada o se reduzca la velocidad de eliminación del fármaco y/o se asocie con otros fármacos con capacidad de producir este mismo efecto, a estos síntomas pueden añadirse la midriasis y visión borrosa con cierta dificultad para la acomodación visual. Estos síntomas pueden presentarse como primer escalón de la intoxicación anticolinérgica que en su fase más grave va a cursar con retención urinaria, confusión mental, fiebre, alucinaciones, agitación, síntomas paranoides, parálisis motora, hipotensión arterial, anormalidades de la conducción miocárdica, íleo paralítico, ataxia, coma y convulsiones e incluso éxitus. Considerando estas circunstancias parece evidente que los riesgos de la intoxicación por fármacos antidepresivos con actividad anticolinérgica es muy elevado, lo que sin duda debe ser considerado en los pacientes con predisposición a intentos de autolisis.

La presencia de síntomas anticolinérgicos depende del tipo de fármaco, de la dosis administrada, de la presencia en el paciente de factores predisponentes como algunas enfermedades y tratamientos asociados. En este sentido se puede señalar que en ausencia de otras circunstancias los síntomas iniciales son poco intensos si la dosis inicial es reducida y se produce un aumento paulatino de la misma. Además, debe considerarse que el bloqueo de este tipo de receptor cursa con un fenómeno de tolerancia por lo que es habitual que los síntomas iniciales tiendan a desaparecer conforme progresa el tratamiento.

Por último, es muy importante recordar que son numerosos los fármacos (Tabla 12) dotados de efecto anticolinérgico y que tal y como se ha señalado, pueden sumarse a los producidos por los antidepresivos, lo que supone un riesgo muy elevado de provocar efectos anticolinérgicos graves.

Algunos antidepresivos pueden producir un antagonismo de receptores histaminérgicos tipo 1, sin que de nuevo, de ello se deriven aparentemente otros efectos beneficiosos que la sedación que habitualmente acompaña a este bloqueo y que se acompaña de somnolencia, dificultad para la realización de movimientos coordinados finos y algunos trastornos de la cognición.

Además, este mecanismo configura a los fármacos que lo presentan con un potencial de producir efectos cardiovasculares:

taquicardia, alteraciones de la tensión arterial, náuseas, vómitos y aumento notable del peso corporal. Lógicamente y al igual que lo señalado para otros efectos, también existe riesgo de suma de efectos cuando los antidepresivos con este mecanismo de acción son asociados con otros antihistamínicos que a menudo se utilizan también como hipnóticos o antivertiginosos.

Otros efectos de los antidepresivos
Para complicar aún más si cabe, en la elección de los antidepresivos es preciso considerar que algunos fármacos pueden presentar otros mecanismos asociados a los descritos que facilitan la presencia de acatisia y otros síndromes extrapiramidales (distonía y discinesias) así como que el temblor es un efecto adverso frecuente con casi todos ellos. También debe señalarse que la totalidad de los antidepresivos reducen el umbral convulsivante por lo que pueden producir convulsiones, con especial frecuencia cuando las concentraciones son muy elevadas y por consiguiente, deben utilizarse con gran precaución en pacientes con antecedentes de epilepsia o convulsiones. Por último, todos los antidepresivos pueden facilitar un paso rápido desde los síntomas depresivos a síntomas de manía en los pacientes con trastorno bipolar.


Interacciones farmacocinéticas

Tal y como se ha descrito en los apartados previos, uno de los problemas asociados con el uso de antidepresivos es el elevado riesgo de que los efectos se potencien o se reduzcan cuando se asocian con fármacos que actúan del modo apropiado. Además, y considerando sus características farmacocinéticas, los antidepresivos pueden ser diana y causa de otro tipo de interacciones de gran importancia, que tienen su origen en el sistema que el organismo utiliza para eliminar estos fármacos. Se trata del metabolismo a través del sistema microsomal ligado al CYP450 y sus diversas isoenzimas que presenta dos características de gran interés práctico: polimorfismo genético y la posibilidad de que la actividad puede ser aumentada o reducida por el uso de xenobióticos y/o de diversos fármacos.

En referencia al polimorfismo debe señalarse que afecta a tres de las isoenzimas: CYP1A2, CYP2C19 y CYP2D6 y que tiene como consecuencia que una parte de la población, habitualmente menos del diez por ciento, puede eliminar el fármaco a una velocidad distinta de los demás. Unos pacientes, muy pocos, son ultrarrápidos, lo que conlleva riesgo de ineficacia y otros son más lentos lo que conlleva riesgo de efectos adversos.

Por otra parte, la eventualidad que el metabolismo esté aumentado o reducido puede tener gran relevancia práctica. En el primer caso, metabolismo aumentado o inducción enzimática, el fármaco es eliminado por la isoenzima a mayor velocidad por lo que si el metabolito producido es inactivo, la eficacia será sustancialmente menor. En esta circunstancia será necesario aumentar la dosis, normalmente de forma muy importante, para conseguir el efecto farmacológico deseado. En el caso opuesto, inhibición enzimática, la reducción del metabolismo supone que el fármaco se elimine más despacio por lo que si no se reduce la dosis se producirá su acumulación y con ella se presentarán los efectos adversos e incluso cuadros de intoxicación.

Todos los antidepresivos son substratos de estas isoenzimas y por tanto, todos ellos pueden ver reducida o aumentada su velocidad de eliminación cuando se administran fármacos inhibidores o inductores de la actividad de las isoenzimas que participan en su metabolismo. Además, algunos antidepresivos como paroxetina, fluvoxamina y fluoxetina (Tabla 13) pueden inhibir el metabolismo de otros fármacos, lo que también supone un riesgo de reacciones adversas producidas por los fármacos cuyo metabolismo resulta inhibido.

Para complicar más aun si cabe la situación, se da la circunstancia de que muchos de los antidepresivos sufren metabolismo por parte de varias de las isoenzimas y además, son muchos los fármacos capaces de inhibir o inducir substratos naturales de las diversas isoenzimas. Cruzar todos estos conceptos y exponer todas y cada una de las interacciones descritas, resulta una tarea que consumiría muchas de las páginas de este texto. Por ello ha parecido más útil confeccionar la Tabla 14 en la que se recogen los substratos de interés que pueden ver alterado su metabolismo, y fármacos inductores e inhibidores de cada una de las isoenzimas, destacando entre ellos a los antidepresivos. Encontrar en esta tabla las asociaciones con riesgo de interacciones y las posibles consecuencias de éstas resulta sencillo. Así, cuando el fármaco se encuentra entre la categoría de substrato presenta riesgo de reacción adversa al asociarlo con un fármaco situado en la categoría de inhibidor y puede resultar ineficaz si se administra asociado a un fármaco etiquetado como inductor, al menos si la dosis es la convencional.

De una manera global, puede señalarse que resulta preferible evitar la asociación de cualquier fármaco mientras se esté utilizando un inductor o un inhibidor de las isoenzimas que participan en su metabolismo. De idéntico modo la introducción de un fármaco inductor o de uno inhibidor exige la valoración detenida de los restantes fármacos que recibe el paciente, intentado identificar si existe alguno que sea substrato de las isoenzimas que resultarán alteradas. Ajustar la dosis, si existe experiencia, será la práctica más adecuada y si ello no es posible será preciso valorar de forma individual la pauta a seguir.


Uso de los antidepresivos en situaciones especiales

En esta apartado se incluirán otros aspectos farmacológicos de interés que resulta preciso considerar a la hora de utilizar cualquiera de los fármacos antidepresivos.

El hecho de que todos los antidepresivos sean eliminados del organismo a través de un proceso de biotransformación supone en general, poco problema a la hora de utilizarlos en pacientes con insuficiencia renal aunque en general, se recomienda precaución ya que los metabolitos pueden acumularse y resultar potencialmente tóxicos. En el caso de citalopram y en el de venlafaxina se recomienda reducir la dosis a la mitad cuando el aclaramiento de creatinina resulte inferior a 30 ml/min.

Cuando existe insuficiencia hepática la precaución debe extenderse a la totalidad de antidepresivos ya que posiblemente vean alterada la velocidad de eliminación. Esta circunstancia conlleva la necesidad de ajustar la posología sin que exista una sistemática por lo que se recomienda administrar los fármacos a dosis inferiores a las convencionales, vigilando estrechamente la presencia de síntomas y signos clínicos sospechosos de efectos adversos.

No se recomienda el uso de antidepresivos durante el embarazo y especialmente, durante el primer trimestre, ya que se han descrito efectos teratógenos en animales de experimentación. Si resultan imprescindibles, pueden recomendarse los fármacos de los que se dispone de mayor experiencia como amitriptilina. En general, se recomienda suspender la lactancia mientras se administre un fármaco antidepresivo, aunque algunos fármacos como trazodona y sertralina apenas se eliminan por la leche.

Los ancianos conforman un grupo especial ya que presentan mayor susceptibilidad a los efectos adversos y además, presentan dificultades para la eliminación de los fármacos. En estos casos puede ser más recomendable el uso de los fármacos más específicos y con menor riesgo de interacciones: sertralina, citalopram, escitalopram o venlafaxina.

La descripción de casos de hipoglucemia en pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o con insulina, cuando recibían tratamiento asociado con antidepresivos ha supuesto que se recomiende extremar las precauciones y realizar un control frecuente de la glucemia en pacientes diabéticos que inician tratamiento con cualquier antidepresivo.

La epilepsia es otra de las enfermedades en la que resulta complicada la utilización de fármacos antidepresivos, ya que tal y como se ha comentado, todos ellos pueden reducir el umbral convulsivo. En cualquier caso, la presencia de una crisis epiléptica durante el tratamiento con cualquier antidepresivo exige descartar su relación con el fármaco, especialmente si se están administrando dosis elevadas o existen otros síntomas o signos que sugieran una intoxicación. Además, conviene recordar que en el grupo de los fármacos antiepilépticos se encuentran fenitoína, fenobarbital y carbamazepina que son potentes inductores del metabolismo de muchos de los antidepresivos por lo que existe riesgo de ineficacia. La utilización de los antidepresivos que se eliminan de forma preferente, por la isoenzima CYP2D6 (Tabla 14) puede ser apropiada. Al mismo tiempo, debe considerarse que algunos antidepresivos pueden inhibir el metabolismo de algunos antiepilépticos, estando implicados fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina.


Recomendaciones para el uso de antidepresivos en Atención Primaria

El tratamiento de la depresión requiere un abordaje integral, de manera que junto al tratamiento farmacológico se deberán considerar los aspectos biológicos, psicológicos y sociales implicados en cada caso como factores predisponentes, precipitantes o mantenedores de la clínica depresiva. Incidir únicamente en el tratamiento farmacológico puede derivar en una peor respuesta o evolución más tórpida, con las consiguientes consecuencias tanto para el paciente como para el sistema sanitario.

El tratamiento farmacológico de la depresión recae sobre los fármacos llamados antidepresivos, éstos han mostrado una efectividad superior al placebo (70 por ciento respecto al 25 por ciento). Además, tienen otras indicaciones como: trastornos de ansiedad específicos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos somatomorfos, insomnio primario, dolor, etc. Por otro lado el tratamiento de la depresión puede requerir la asociación con otros fármacos como benzodiacepinas, hipnóticos, neurolépticos, litio, antiepilépticos, etc. En este capítulo sólo nos centraremos en el manejo de los antidepresivos para la depresión.

El tratamiento farmacológico de la depresión requiere unas normas generales de actuación para conseguir el mayor rendimiento terapéutico (Tabla 15). En primer lugar, el diagnóstico debe ser lo más preciso posible con un diagnóstico diferencial previo de las posibles causas médicas o fármacos que pueden dar lugar a un cuadro depresivo. En dichos casos el tratamiento será el abordaje de la enfermedad causal o la retirada del fármaco responsable, y cuando estas medidas no sean suficientes será necesario iniciar tratamiento con un antidepresivo. También debe descartarse la coexistencia con abuso de alcohol u otras sustancias, estos problemas suponen un alto riesgo de mala respuesta terapéutica, recomendando iniciar un tratamiento de desintoxicación previo o, al menos en paralelo. Además, la buena respuesta a un tratamiento antidepresivo ayuda a la mejor colaboración y abordaje del abuso de sustancias, aunque sin olvidar la coexistencia de ambos problemas. Otra norma importante cuando se inicia tratamiento con un antidepresivo es el uso de dosis terapéuticas (Tabla 16) y por un tiempo suficiente (al menos 6-8 semanas) antes de decidir sobre su eficacia, ya que la mayoría de los fracasos del tratamiento se producen por el incumplimiento de estas dos normas. La información tanto al paciente como a los familiares del tiempo de latencia hasta conseguir la respuesta terapéutica, así como de los efectos secundarios más frecuentes, favorece la adhesión al tratamiento.

La eficacia de todos los antidepresivos a dosis equivalentes es similar, por esto la decisión de iniciar tratamiento con uno u otro tipo de antidepresivo vendrá fijado por la seguridad, el perfil de efectos adversos y los antecedentes médicos del paciente.

Ciertas enfermedades limitan el uso de algunos antidepresivos, sobre todo por sus efectos adversos. En la Tabla 17 se detallan las indicaciones según el tipo de patología concomitante.

Los antidepresivos de elección en Atención Primaria, salvo contraindicación, serían los ISRS, en función de su más bajo perfil de efectos secundarios y facilidad de dosificación. La venlafaxina y mirtazapina también son de fácil manejo por los mismos motivos. Los antidepresivos tricíclicos requieren mayor experiencia clínica para su manejo pudiendo ser utilizados en Atención Primaria siempre con una mayor vigilancia para detectar posibles afectos adversos y evitar los abandonos del tratamiento. Los IMAOs quedan reservados para el especialista. Como ya ha quedado reflejado previamente la eficacia de todos los antidepresivos a dosis equivalentes es similar (Tabla 16). No obstante, se desconoce por qué unos pacientes responden a un antidepresivo y no a otro.

Es importante recordar que una vez cumplimentado el tiempo de tratamiento y cuando esté indicada la supresión del fármaco, ésta se deberá realizar de forma gradual para evitar los síntomas de discontinuación. En la Tabla 18 aparecen detalladas las características y síntomas de dicho síndrome en el caso de los ISRS. Síndrome que aparece debido a la supresión brusca del efecto agonista serotoninérgico. El síndrome de discontinuación de los antidepresivos tricíclicos e IMAOs se debe al efecto rebote colinérgico sumado al de los efectos serotoninérgicos (Tabla 19).

Es importante informar al paciente sobre la necesidad de no abandonar el tratamiento por iniciativa propia sin consultar con el médico, tanto por los riesgos que puede comportar (síndrome de discontinuación) como para asegurar la profilaxis de nuevos episodios.


Manejo de los antidepresivos

La prescripción de un antidepresivo siempre debe ir precedida de una buena historia clínica de la que se concluye la existencia de un cuadro depresivo. Antes de iniciar el tratamiento, el médico de Atención Primaria debe informar con seguridad y confianza al paciente y familiares de las características del tratamiento en cuanto a la latencia necesaria (dos o tres semanas) para objetivar el inicio de la mejoría de los síntomas, la necesidad de incrementar dosis ante la falta de respuesta sin que ello indique mayor gravedad del proceso, así como de los posibles efectos adversos y su tratamiento dependiendo del tipo de antidepresivo elegido. De esta manera se evita el incumplimiento. También resulta útil facilitar un teléfono de contacto o manifestar la disponibilidad del médico para que el paciente pueda comunicar cualquier problema que surja con la toma de la medicación, especialmente al inicio del tratamiento. Esta estrategia asegura la adhesión al mismo, disminuyendo los abandonos por efectos secundarios y mejora la eficacia. También se dejará clara la necesidad de realizar un seguimiento a corto y largo plazo para controlar la evolución.

Antes de iniciar el tratamiento también es importante determinar si se trata de un primer episodio, de una recurrencia, de un cuadro bipolar o de un trastorno crónico. El conocimiento de la evolución de cada cuadro por parte del clínico, evita crear falsas expectativas tanto en el paciente como en los familiares y permite plantear otras estrategias terapéuticas (psicoterapia, psicoeducación, etc.).

Algunos trastornos depresivos requerirán de entrada su derivación al especialista (Tabla 20). El resto de los casos pueden ser asumidos inicialmente por el médico de Atención Primaria. La prescripción de un determinado tratamiento farmacológico vendrá determinada por la eficacia, tolerancia y coste del fármaco en particular. Los antidepresivos de última comercialización son más caros, pero tienen la ventaja de ser mejor tolerados. Su fácil manejo permite que el médico de A.P. pueda conseguir remisiones sin tener que derivar al especialista, con el consiguiente beneficio tanto para el paciente como para el sistema sanitario. Tal y como se ha comentado, salvo contraindicación y de forma general, el antidepresivo de elección será un ISRS. Es importante conocer algunas peculiaridades de los diferentes fármacos que influirán en la elección del mismo: así la fluoxetina es más desinhibidora, al revés que la paroxetina, fluvoxamina y mirtazapina que son más sedantes; la venlafaxina es más desinhibidora; la sertralina, citalopram y escitalopram tienen menos interacciones; los IMAO son más desinhibidores y la amitriptilina es más sedante.

Los antidepresivos en su mayoría se administran vía oral, se absorben con rapidez y son metabolizados por enzimas microsomales hepáticas. Se unen a proteínas en proporciones variables según el tipo y se eliminan sobre todo por vía renal, la mayoría antes de las 48 horas.

El inicio del tratamiento debe realizarse con dosis bajas que se irán aumentando progresivamente, sobre todo en aquellos pacientes con conocida sensibilidad a estos fármacos. En niños debe utilizarse la mitad de la dosis y en ancianos se iniciará el tratamiento con la mitad de la dosis recomendada en adultos jóvenes, aunque se podrán incrementar de forma progresiva hasta alcanzar las mismas dosis que las utilizadas en los adultos, siempre vigilando de forma estrecha la aparición de posibles efectos adversos.

Una vez remitidos los síntomas, se mantendrá el tratamiento de seis a doce meses si se trata de un primer episodio, pudiendo después retirar la medicación de forma progresiva. Si el episodio se repite en menos de dos años, el antidepresivo de elección será aquel con el que se logró la eutimia previamente, y una vez conseguida la remisión se mantendrá la dosis durante seis meses, siendo necesario un tratamiento de mantenimiento indefinido con un tercio o un cuarto de la dosis eficaz. Esta misma pauta se aplica a los cuadros recurrentes, bipolares o graves. Hay autores que, en el trastorno depresivo recurrente, defienden la necesidad de mantener la dosis que consiguió la remisión de los síntomas de forma indefinida. Cuando la depresión surge en pacientes con una elevada comorbilidad psiquiátrica (trastornos de personalidad, abuso de sustancias) la evolución tiende a la cronicidad o a las descompensaciones frecuentes.

A continuación se expone un modelo de asistencia de la depresión para Atención Primaria que a nuestro juicio resulta útil (Figura 1). Una vez realizado el diagnóstico, se explica al paciente la naturaleza de su enfermedad y la necesidad de tratamiento farmacológico, del que no podrá esperar respuesta hasta pasadas dos o tres semanas (o incluso más tiempo). También se informará de que el alivio de los síntomas será gradual y de los posibles efectos adversos dependiendo del fármaco elegido.

Como ya se ha comentado, facilitar el acceso al médico ante posibles dudas o efectos secundarios de la medicación, asegura la cumplimentación sobre todo durante las primeras semanas. Es recomendable iniciar el tratamiento con un ISRS con la mitad de la dosis usual durante tres o cuatro días, con el fin de evitar problemas de intolerancia, sobre todo en pacientes ancianos, con antecedentes de patología gástrica o sensibilidad conocida a estos fármacos. Se citará al paciente en un plazo de cuatro a seis semanas para evaluar los síntomas; en caso de remisión o mejoría franca de la sintomatología, se mantendrá el tratamiento durante 6-12 meses, insistiendo en la importancia del mismo para la prevención de recurrencias y se citará al paciente a los tres meses para control del tratamiento; si los síntomas sólo han cedido levemente o incluso no se aprecia mejoría se procede al incremento de dosis, que en el caso de los ISRS será un incremento del 50 por ciento o del 100 por ciento de la dosis previa dependiendo de la intensidad del cuadro. En estos casos, se realizará una nueva visita de seguimiento pasadas cuatro o seis semanas. Cuando el tratamiento sea bien tolerado se procederá a un incremento gradual de la dosis hasta llegar a la máxima recomendada según el principio activo, siempre que no haya mejorado con una dosis inferior. Si con la dosis máxima de un antidepresivo no mejora se procederá a su retirada e inicio con otro de diferente mecanismo de acción. A partir del cambio se lleva a cabo el mismo proceso que cuando se inició la pauta con el primer antidepresivo. Si en este caso tampoco mejora está indicada la derivación al especialista.

A continuación se exponen diferentes peculiaridades dependiendo del tipo de trastorno depresivo a tratar:


Distimia

Consideración especial merece el manejo de los antidepresivos en el tratamiento de la distimia en Atención Primaria. Se trata de una depresión de baja intensidad, alta cronificación, fluctuación de los síntomas y manifestaciones ansiosas en la mayor parte de los casos. Es importante incidir en el uso de antidepresivos a dosis eficaces y por un tiempo suficiente de 5-6 semanas para objetivar la respuesta. Ningún antidepresivo ha demostrado mayor eficacia en la distimia, son de elección los ISRS, sobre todo los más sedantes por la elevada incidencia de síntomas de ansiedad en estos cuadros; o incluso los RIMA (moclobemida), por presentar menos efectos secundarios que los tricíclicos. La tasa de remisión es del 50-60 por ciento. Si en el plazo de tres meses no se encuentra mejoría está indicada su derivación al especialista, salvo que haya dificultad de adaptación en su entorno.

Tratamiento de la depresión mayor con melancolía
Se trata de una depresión grave caracterizada por la presencia de contenidos psicóticos. El manejo corresponde al especialista, la función del médico de Atención Primaria es una vez detectado el cuadro informar a los familiares de la gravedad de la situación y derivar al paciente al especialista. Estos casos suelen tratarse con antidepresivos a dosis elevadas, a veces requieren la asociación de neurolépticos. En unas cuatro semanas de tratamiento se consiguen resultados eficaces, durante este tiempo prima la vigilancia del paciente. Cuando no mejoran esta indicada la terapia electroconvulsiva.

Depresión mayor sin melancolía
En estos casos se recomienda un ISRS en primera instancia, realizando un escalado de dosis en una semana con la finalidad de asegurar la tolerancia.

De entrada si el cuadro se presenta con ansiedad o insomnio se asociarán benzodiacepinas o hipnóticos que pueden retirarse a medida que mejora el cuadro depresivo.

En los casos que no haya respuesta deberá asegurarse el correcto cumplimiento tanto en dosis como en tiempo y el diagnóstico, cuando ambos sean correctos se pasará a la siguiente opción terapéutica, como son los antidepresivos de nueva generación:
venlafaxina, mirtazapina y reboxetina. Éstos mantienen su efectividad con escasa incidencia de efectos secundarios. La mirtazapina posee un perfil más sedante y en algunos casos produce aumento de peso reversible al retirar el fármaco. La reboxetina está indicada en casos con inhibición predominante.

Ante la ausencia de respuesta con dichos fármacos, valorada a dosis y tiempo suficiente, se probará con los antidepresivos tricíclicos.


Tratamiento antidepresivo en situaciones especiales

Depresión en el anciano
Con la edad aparecen modificaciones farmacocinéticas a tener en cuenta a la hora de prescribir cualquier fármaco. Se altera el volumen de distribución de fármacos por la disminución del agua y el aumento de la grasa corporal, se reduce el aclaramiento renal y hepático con el consiguiente riesgo de toxicidad, también se reduce la absorción gastrointestinal y disminuyen las proteínas plasmáticas con el consiguiente aumento de la fracción libre del fármaco clínicamente activa.

Por otro lado, los ancianos presentan una comorbilidad que puede resultar en cambios en la farmacodinamia y en una mayor polimedicación con el consiguiente riesgo de interacciones medicamentosas.

Sin olvidar la importancia del tratamiento integral en esta franja de edad, donde los cambios psicosociales son frecuentes y relevantes (pérdidas afectivas, funcionales y económicas, amenaza de muerte como futuro próximo, etc.), el tratamiento farmacológico presenta una serie de características.

En cuanto a los antidepresivos los de primera elección son los ISRS por la seguridad, tolerancia y fácil administración. Son recomendables la sertralina, citalopram y paroxetina por tener menos interacciones y menor efecto estimulante. El escitalopram, de reciente comercialización en España, presenta un buen perfil farmacocinético siendo previsiblemente una buena opción terapéutica para el tratamiento de la depresión en el anciano. De momento, la escasez de estudios sobre esta población aconseja que su indicación se realice con cautela.

En el anciano la respuesta antidepresiva puede aparecer más tarde que en el adulto. Antes de desechar un tratamiento por ineficacia, se debe esperar al menos de seis a 12 semanas. Tras la remisión, deberá mantenerse el tratamiento, igual que en otras edades, de seis a 12 meses si se trata de un primer episodio, a las mismas dosis que lograron la remisión de la sintomatología, y entre dos y tres años si se producen dos episodios en un mismo año. Aun así a largo plazo, una tercera parte de los cuadros se cronifican, una tercera parte sufren recaídas y otro tercio se resuelven sin presentar nuevos episodios.
En el seguimiento del anciano deprimido hay que vigilar la aparición de deterioro cognitivo, ya que tienen más probabilidades de desarrollar demencia que el resto de la población.

El uso de antidepresivos tricíclicos en ancianos queda en un segundo lugar. Se recomienda evitar los de marcado efecto anticolinérgico: imipramina, amitriptilina, doxepina, clorimipramina, maprotilina y amoxapina. Menor efecto anticolinérgico presentan las aminas secundarias y terciarias: nortriptilina, mianserina, trazodona, lofepramina y amineptina. La nortriptilina tiene menos interacciones farmacológicas y no disminuye su aclaramiento con la edad. Se debe iniciar a dosis de 10 mg por la noche e ir incrementando 10-25 mg cada tres o siete días hasta 50-75 mg al día. Hay que utilizar pautas de dosificación más lentas y cuidadosas, teniendo en cuenta que la respuesta puede demorarse más; mantener el tiempo suficiente hasta evaluar la eficacia clínica (hasta 6-8 semanas) y mantener 6-12 semanas el tratamiento agudo, 6-12 meses el de continuación a las mismas dosis y 2-3 años el de mantenimiento (ante recurrencias: de por vida).

El uso de benzodiacepinas debe evitarse en lo posible por la sedación, disminución de la actividad psicomotriz y cognoscitiva, y la amnesia anterógrada. Cuando la sintomatología requiera su uso deberá reevaluarse su indicación, utilizando dosis inferiores a las del adulto y las de vida media intermedia: alprazolam, bromazepam, clobazam, lorazepam. Las de vida media larga presentan un efecto acumulativo y las de corta producen adicción y efecto rebote, desaconsejando su uso en ancianos.


Depresión en el embarazo y lactancia
En la prescripción de cualquier fármaco durante el embarazo debe realizarse un cuidadoso análisis de los riesgos y beneficios, y evitar su uso al máximo en el primer trimestre. En la depresión de la embarazada el objetivo fundamental es controlar los síntomas con la menor dosis posible y no la resolución del síndrome. Tienen riesgo B: maprotilina, sertralina, paroxetina y fluoxetina (Tabla 21). De todas maneras, el respeto a la prescripción de antidepresivos en el embarazo no viene corroborado con evidencias de teratogenicidad en hijos de madres tratadas durante la gestación (en este sentido el más estudiado es la imipramina).

De los ISRS, la fluoxetina ha demostrado mediante estudios la seguridad de su uso en el embarazo. Sin embargo, ante la falta de datos más exhaustivos, sigue primando la relación riesgo/beneficio de cara a iniciar un tratamiento antidepresivo.

En la lactancia también se desaconseja su uso, debido a que todos se excretan por la leche materna.

Es importante recordar que en caso de episodio depresivo en el postparto (10-15 por ciento de madres durante las seis primeras semanas) hay que tratar y suspender la lactancia materna.


Depresión en la infancia y adolescencia

Deben recibir tratamiento farmacológico las depresiones moderadas y severas. El metabolismo del niño difiere del metabolismo del adulto, siendo escaso el conocimiento sobre la absorción, distribución, metabolización y eliminación de los fármacos en la infancia. Es más importante tener en cuenta el peso y la edad.

En la infancia y adolescencia se usan los mismos fármacos que en el adulto, aunque la escasez de estudios controlados en dichas edades hace que su manejo se realice de forma empírica. Conocer los niveles del fármaco en sangre facilitaría su manejo, pero habitualmente sólo se determinan los de las sales de litio y anticomiciales.

Las normas básicas a seguir en el tratamiento farmacológico de la depresión en la infancia y adolescencia son:

- Evitar la polifarmacia.
- Individualizar las dosis según el peso y los síntomas.
- Conocer la historia previa de la enfermedad presente.
- Realizar un ECG antes de administrar antidepresivos o sales de litio.
- Vigilar la evolución del peso y de la talla.

Los fármacos mejor estudiados son los tricíclicos, sobre todo imipramina, desipramina, amitriptilina y nortriptilina. La imipramina es uno de los más utilizados en la infancia. Tanto el inicio como la retirada de la medicación han de hacerse de forma escalonada, manteniendo el fármaco al menos 4-6 semanas para objetivar su respuesta antes de retirarlo. Los efectos secundarios de los tricíclicos en la infancia y adolescencia se presentan en la Tabla 22.

Las dosis de tricíclicos recomendadas para la infancia y adolescencia son: imipramina 5mg/kg, con niveles de 50 y 250 ng/ml; nortriptilina 1,5 mg/Kg/día, con niveles de 75-150 ng/ml/día.

En cuanto a los ISRS, se han utilizado fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina, habitualmente con la mitad de la dosis empleada en los adultos. Este grupo de fármacos es muy bien tolerado en esta edad, aunque suele aparecer agitación, insomnio y desinhibición social. Tras algunos estudios que alertaban del riesgo de suicidio en niños tratados con paroxetina, la FDA advirtió contra el uso de este fármaco en niños y recomendó precaución con el uso en pediatría de otros ISRS, así como de venlafaxina y mirtazapina. En estos momentos, sólo la fluoxetina y la sertralina están aprobadas por la FDA para el uso en niños.

El litio está indicado en un episodio maníaco o en un episodio depresivo precedido por uno maníaco o hipomaníaco, asociado con antidepresivos en los jóvenes. El litio es mejor tolerado que en los adultos y deben tomarse las mismas precauciones previas antes de iniciar el tratamiento.


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