Avances
en enfermedades digestivas
Evidencias en la prevención del cáncer
colorrectal
PREVENCIÓN
DEL CCR
Existen una serie de puntos críticos
en la historia natural de la enfermedad que nos permite establecer la medida preventiva
más acorde para cada situación, así podremos diferenciar
entre prevención primaria, secundaria o terciaria en función del
objetivo a conseguir (Figura
5).
Para determinar la efectividad de una determinada medida preventiva
es necesario conocer que el nivel de recomendación está directamente
relacionada con el nivel de evidencia científica disponible al respecto,
esto guarda relación estrecha con los estudios científicos que avalan
dicha actividad (Figura
6 y Tabla 4).
PREVENCIÓN
PRIMARIA
Tal y como fue definida por la Canadian Task
Force en 1978 sería "Cualquier medida que permita reducir la probabilidad
de aparición de una afección o enfermedad, o bien aminorar o interrumpir
su progresión".
La evidencia científica disponible en
la actualidad indica que las intervenciones sanitarias de prevención primaria
en el CCR podrían incidir en las diferentes etapas del mismo, es decir,
tanto en la fase previa a la aparición de los adenomas, considerados como
lesión precursora del CCR (el 80 por ciento de los CCR proceden o se derivan
de un pólipo adenomatoso, si bien tan solo el 5 por ciento de estos degenera
en CCR), durante la fase de crecimiento de los adenomas, que se estima entre 5-10
años según los diferentes estudios, y en el proceso de malignización
o transformación en carcinoma.
Para dar soporte a los diferentes
factores implicados susceptibles de ser modificados con influencia en la génesis
o desarrollo del CCR cuya modificación podría disminuir la incidencia
del mismo, o lo que es lo mismo, conocer la evidencia científica disponible
sobre diferentes pautas o recomendaciones que sobre prevención primaria
del CCR se han dicho en la literatura actual, aportamos casos clínicos
extraídos de la consulta diaria del médico de familia.
Caso
clínico 1
Varón de 45 años, administrativo,
fumador de 20 cigarros/día, bebedor de 35 gramos de alcohol al día
y sin antecedentes personales ni familiares de interés. Consulta a su médico
de familia porque su compañero de despacho de 65 años ha sido intervenido
de urgencia por oclusión intestinal secundaria a un cáncer de colon
desconocido hasta la fecha, solicitando información al respecto. ¿Cuál
ha de ser nuestra actitud?
Nos encontramos ante un paciente visto por primera
vez en la consulta con factores o hábitos de riesgo para el desarrollo
de enfermedad cardiovascular, con datos exploratorios. Por lo tanto y tras realizar
el PAPPS (Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud)
que se lleva a cabo en la mayoría de los centros de salud del país,
intentamos dar respuesta a las siguientes cuestiones planteadas por el paciente:
¿Existe
alguna dieta, alimento
o nutriente que evite la aparición de CCR?
Pese
a la constatación de diferencias geográficas importantes en cuanto
a incidencia de CCR, sobre todo con mayor incidencia en países desarrollados
y el hecho evidente de la adquisición de un riesgo similar a la población
de destino en población inmigrante procedente de una zona geográfica
con menor incidencia de CCR, la evidencia científica disponible no ha podido
determinar que alimentos o nutrientes son los agentes directos responsables de
este hecho.
Grasas
Determinadas
dietas ricas en grasas parecen producir un estado de hiperinsulinismo que se ha
correlacionado con un aumento del riesgo para CCR y el hecho de que dietas ricas
en grasas aumentarían la excreción de determinados ácidos
biliares que por su acción sobre las bacterias intestinales produciría
diferentes carcinógenos, la mayoría de los estudios observacionales
no demuestran una relación directa entre el contenido de grasa total de
la dieta y el desarrollo de CCR.
Carne
De
igual forma se sabe que no existe una relación entre la cantidad total
de carne y el desarrollo de CCR, las revisiones sistemáticas disponibles
si encuentran una asociación entre el consumo de carne roja (vaca, ternera,
cerdo, cordero,…) con un Riesgo Relativo de 1,35 (IC de 1,21-1,51 para un
95 por ciento de confianza) y con un Riesgo Relativo de 1,31 (IC del 95 por ciento
de 1,13-1,51) para el consumo de carne procesada (embutidos, bacón, salchichas,
etc..), con relación lineal dosis-respuesta. Por ello se estima que incrementos
en el consumo diario de carne roja de 100 gramos elevaría entre un 12 y
un 17 por ciento el riesgo de CCR, mientras que el aumento diario de 25 gramos
en el consumo de carne procesada elevaría el riesgo de desarrollar CCR
en un 49 por ciento.
Se piensa que el mecanismo responsable es la interacción
entre la susceptibilidad genética de determinados individuos y las aminas
heterocíclicas que se liberan durante el proceso de pirolisis, cuando la
carne se pone en contacto con el calor o fuego de forma directa (nivel de evidencia
2a).
Fibra, vegetales y frutas
Si
bien, las revisiones de los estudios de casos y controles muestran una relación
inversa entre en el consumo de fibras, vegetales y frutas y el riesgo de CCR,
no se ha confirmado en estudios prospectivos. Recientemente, un estudio multicéntrico
(EPIC, European prospective Investigation into Cancer and Nutrition) ha mostrado
un efecto protector de la fibra (RR 0,75; IC 95 por ciento, 0,59-0,95), llegando
a reducir en un 40 por ciento el riesgo para desarrollar CCR.
La inconsistencia
de los estudios disponibles puede ser debido a la existencia de variables de confusión,
de difícil control en el diseño de estudios (ejercicio físico,
sobrepeso, consumo de carne, antioxidantes, etc.). Pese a ello, su efecto beneficioso
a otros niveles de la salud (cardiovasculares,…) y la evidencia científica
disponible no es por el momento una razón para evitar esta recomendación.
Sin
embargo, si existen suficientes estudios y ensayos clínicos aleatorizados
que miden el efecto de la dieta rica en fibra sobre la recurrencia de pólipos
adenomatosos tras polipectomía si han confirmado el efecto beneficioso
a este nivel (como ha quedado demostrado en un estudio dentro del ensayo clínico
Prostate Lung Colorrectal and Ovarian Cancer Screening Trial en el que se muestra
que una dieta rica en fibra reduce un 27 por ciento el riesgo de desarrollar adenomas
avanzados en el colon, no así en el recto).
Leche
y derivados
La revisión sistemática de
los estudios de casos y controles no ha demostrado efecto protector en la prevención
del CCR. Sin embargo, dos recientes revisiones de estudios de cohortes han encontrado
un OR de 0,85 para la leche y de 0,62 para la ingesta diaria de productos lácteos,
especialmente para dietas con un consumo diario de 175 g de lácteos
(Tabla 5).
Micronutrientes
o
Folatos: Estudios observacionales en población general, adenomas e historia
familiar de CCR, muestran que los suplementos de folato disminuyen el riesgo del
CCR, mediante el papel de los folatos en la síntesis, reparación
y mutilación del ADN.
o Calcio: El calcio fija los ácidos
biliares y ácidos grasos que influyen en la proliferación de células
epiteliales en el colon y directamente disminuye la proliferación de células
epiteliales. Pese a ello los resultados de revisiones sistemáticas de estudios
observacionales, casos control y cohortes son inconsistentes, sin embargo un estudio
de cohortes demuestra una reducción del Riesgo Relativo de 0,65 (con IC
del 95 por ciento, 0,43-0,98) de desarrollar CCR distal, si bien no se ha visto
asociación con la cantidad de calcio ingerido. Revisiones sistemáticas
de estudios de cohortes han confirmado este hecho para el CCR independiente de
la localización con una reducción del Riesgo Relativo del 0,78.
Los datos indirectos de un ensayo clínico aleatorizado de tres existentes
demuestra que los suplementos de calcio (1.200 mg diarios) produce una disminución
estimada del 19 por ciento en la recurrencia de adenomas postpolipectomía
(nivel de evidencia 1b)
o Vitamina D: Los estudios existentes presentan
resultados contradictorios entre sí que permitan recomendar su utilización
con finalidad preventiva. Si bien un estudio de caos y controles dentro del Nurse´s
Health Study sugiere que altos niveles de Vitamina D se asocian con un menor riesgo
de desarrolar CCR distal y de recto en mujeres mayores de 60 años (Tabla
6).
¿Existen antioxidantes que
disminuyan
el riesgo de CCR?
Los resultados de 3 ensayos clínicos
aleatorizados (Women´s Health Study, Physician´s Health Study y Alpha
Tocopherol Beta Caroteno Cancer Prevention Study) no muestran asociación
entre su consumo y la incidencia del CCR, incrementando incluso el riesgo de cáncer
de pulmón en fumadores.
Datos del estudio Antioxidant Polyp Prevention
Study muestran asociación entre el consumo de betacarotenos y la reducción
de las recurrencias de los pacientes con adenomas múltiples (RR 0,56 con
IC del 95 por ciento de 0,22-0,75) en pacientes no fumadores ni bebedores, dado
que de lo contrario puede incrementar el riesgo de cáncer entre los fumadores
o bebedores habituales.
o Vitamina E: Datos de resultados inconsistentes
y dispares, llevaron al US Preventive Services Task Force, basándose en
los resultados del Alpha Tocopherol Beta Caroteno Cancer Prevention Study a concluir
que los suplementos de Vitamina E no reducen de forma significativa el desarrollo
de CCR (RR 0,94; IC del 95 por ciento: 0,57-1,57), incrementando incluso el riesgo
para los pólipos adenomatosos (RR 1,6; IC del 95 por ciento, 1,19-2,32)
(nivel 1b de evidencia).
Recientemente en el 2004 se publicó los
resultados de un estudio de casos-control en el que se concluía que suplementos
de Vitamina E en la dieta tendrían un efecto protector sobre el desarrollo
de CCR rectal especialmente en mujeres mayores de 60 años.
o Selenio:
Datos del Nutricional Prevention Cancer Trial, diseñado para ver la eficacia
de selenio (200 ugr/día) para la prevención de recurrencias del
cáncer de piel no melanoma demostró una disminución no significativa
de la incidencia de CCR (RR 0,46; IC del 95 por ciento 0,21-1,02). Niveles elevados
de selenio se asocian a una reducción de 34 por ciento de la recurrencias
de los adenomas colorrectales (OR 0,66; IC del 95 por ciento 0,50-0,87).
o
Vitaminas A, B y C: Estudios de cohortes demuestran que la vitamina A así
como la B podrían reducir el riesgo de CCR a diferencia de la vitamina
C que no ha demostrado dicho efecto protector (Tabla
7).
¿Existe algún hábito
o estilo de vida que se asocie con un mayor riesgo de desarrollar CCR? o bien
¿existe algún estilo de vida que prevenga dicha aparición?
o
Ejercicio Físico: Múltiples estudios observacionales demuestran
que la realización de ejercicio físico de forma regular reduce el
riesgo de desarrollar CCR hasta en un 40 por ciento según estudios y además
este hecho es independiente del IMC (índice de masa corporal). Esta reducción
del riesgo ese asocia con la intensidad, frecuencia y duración del ejercicio
(nivel de evidencia 2a). Además este hecho se corrobora con estudios epidemiológicos
que demuestran que la reducción de peso influye positivamente en la prevención
del CCR.
Estudios más recientes demuestran que es la obesidad central
la que incrementa el riesgo de CCR con independencia del índice de masa
corporal. La vía por la que la práctica de ejercicio físico
de forma regular influye positivamente es desconocida aunque se barajan entre
otras, el aumento de la motilidad intestinal con el ejercicio, el control del
sobrepeso-obesidad, la reducción de los niveles de insulina con el ejercicio,
etc.
Datos de cohortes del WHS (Women´s Health Study y del Healt
Proffesionals Follow Up Study sugieren que este efecto beneficioso del ejercicio
solo se evidencia para el cáncer de colon pero no para el de recto. Igualmente
el ejercicio físico se asocia a un menor índice cintura/cadera y
a su vez esto se relaciona con una disminución de incidencia de adenomas
colorrectales.
o Tabaco: Si bien los estudios anteriores a los años
70 no encontraron tal asociación, el seguimiento a largo plazo de los mismos
parece encontrar un mayor riesgo de desarrollo de CCR que guarda relación
directa con el tiempo de exposición, cantidad de cigarrillos consumidos
y la susceptibilidad del sujeto (nivel de evidencia 2a). En el pasado año
se atribuyó al tabaco un mayor riesgo de progresión a CCR en individuos
portadores de mutaciones asociadas al CCHNP ( síndrome de Lynch).
o
Alcohol: Si bien los resultados de los estudios existentes son poco consistentes,
desde el metaánalisis de Bagnardi (2001) se conoce la existencia de una
relación lineal dosis/respuesta entre el consumo de alcohol y el incremento
del riesgo relativo para el desarrollo de un CCR.
También se sabe
que para la ingesta de 25 g/día el RR es de 1,08 para un IC del 95 por
ciento (1,06-1,10) y para ingesta de 100 g/día el RR es de 1,38 por ciento
(IC del 95 por ciento, 1,29-1,49). Un análisis posterior de 8 estudios
de cohortes que intenta salvar los posibles factores de confusión de estudios
precedentes concluye que la ingesta de alcohol superiores a 45 g/día aumentan
el riesgo relativo de desarrolla CCR en 1,41 IC del 95 por ciento 1,16-1,72).
Se piensa que el mecanismo sería, entre otros, la formación de acetaldehído
(producto resultante de la oxidación del alcohol) podría alterar
la degradación de los folatos. Además el alcohol produce alteración
en la mutilación del ADN, activa procarcinógenos hepáticos
mediante la activación del citocromo p450, altera la composición
de los ácidos biliares y a grandes dosis produce inmunosupresión
y altera los mecanismos de reparación del ADN celular (Tabla
8).
¿Existe algún fármaco que permita reducir
el riesgo de cáncer colorrectal (CCR)?
o Antiinflamatorios
no esteroideos (AINE): Hay un elevado número de estudios observacionales,
de casos control y cohortes que parecen demostrar una reducción a la mitad
del riesgo de desarrollar CCR a partir del 6º mes de consumo y cuyo efecto
desaparece al año de cesar su consumo e igualmente existen estudios que
avalan que el consumo durante 6 meses o más de 300 mgr de acido acetilsalicílico
reduce en un 40 por ciento el riesgo de desarrollar CCR, el único ensayo
clínico aleatorizado diseñado para evaluar la eficacia de dosis
pequeñas de AAS (325 mg/día) no ha demostrado una reducción
de la incidencia del CCR a los 5 años de segimiento del estudio. Además
la relación beneficio-riesgo de los AINE/AAS no es favorable por lo que
no se recomienda como medida preventiva de CCR.
El potencial efecto protector
de los AINE/AAS en la prevención de recurrencias de adenomas colorrectales
se ha estudiado en diferentes ensayos clínicos, así dosis de 81
mg de AAS/día disminuye la recurrencia de los adenomas colorrectales RR
0,81 y de los adenomas avanzados RR 0,59 a los 3 años de la polipectomía,
que no se observaron 325 mg/día de AAS.
Pese a que se ha publicado
el efecto beneficioso del sulindac y del celecoxib en la reducción en número
y tamaño de los adenomas en pacientes afectos de PAF (poliposis adenomatosa
familiar), el único ensayo clínico aleatorizado que estudia este
hecho no demuestra que el sulindac a 4 años de seguimiento prevenga la
aparición de adenomas.
o Tratamiento hormonal posmenopáusico:
Los dos ECA que miden el efecto en la incidencia del CCR son el WHI (Women´s
Health Initiative) que muestra un efecto protector RR 0,63 (IC 95 por ciento,
0,43-0,92) que no alcanza significación estadística tras los ajustes
además del incremento del riesgo de enfermedad coronaria, accidentes cerebro
vasculares, embolia pulmonar y cáncer de mama que contraindican su utilización
y el HERS II (Herat an Estrogen/Progestin Replacement Study follo-up) que realizado
en mujeres con enfermedad coronaria tampoco obtuvo un descenso significativo de
de la incidencia de cáncer a los 6-8 años de seguimiento (RR 0,81;IC95
por ciento, 0,46-1,45), por lo que en conjunto el tratamiento hormonal posmenopáusico
no se recomienda en la prevención del CCR, grado de recomendación
B (Tabla
9).
PREVENCIÓN SECUNDARIA.
CRIBADO
Por prevención secundaria, cribado
o screening se entiende al "conjunto de medidas que tienen como finalidad
la detección temprana de la enfermedad antes de que esta se manifieste
de forma clínica, con el fin de instaurar un tratamiento de forma precoz
que permita evitar su progresión y por lo tanto mejorar su pronóstico".
Para que una enfermedad sea susceptible de cribado, y más concretamente
para poder aplicar estrategias de prevención secundaria es necesario que
se cumplan una serie de requisitos ya descritos por Wilson-Junger y que tienen
que ver tanto con características de la enfermedad como con las características
del test diagnóstico elegido para el cribado:
Causas
de
la enfermedad
o Ser un problema de Salud Pública
importante. Como ya se ha comentado el CCR ocupa el segundo lugar en incidencia
y mortalidad por cáncer después del cáncer de pulmón
en varones y el de mama en las mujeres, aunque ocupa el primer lugar en incidencia
de tumores si se consideran ambos sexos conjuntamente. En España se estima
que el 6 por ciento de la población padecerá CCR en algún
momento y de ellos el 40 por ciento fallecerá por esta causa.
o
Tener una fase preclínica detectable. El 80 por ciento de los CCR tienen
su origen en pólipos adenomatosos, generalmente asintomáticos, del
colon. Sin embargo solo el 5 por ciento de los pólipos sufren la transformación
en CCR, proceso que suele durar entre 5-10 años.
o Mejorar su pronóstico
si se instaura en tratamiento precoz. Múltiples estudios muestran que el
pronóstico del CCR está en función del estadio tumoral en
el momento del diagnóstico, y así en el estadio I la supervivencia
a los 5 años es superior al 95 por ciento, en el estadio II la supervivencia
es del 70-80 por ciento, En estadio III es del 50-70 por ciento y en el estadio
IV es del 5-15 por ciento.
Test diagnóstico
Esta
prueba debe cumplir las siguientes características:
o Ser aceptable,
válido y seguro.
o Tener una eficacia demostrada.
Parece por
tanto claro que el CCR se trata de una enfermedad susceptible de cribado o medidas
de prevención secundaria. Es necesario identificar los grupos de riesgo
para esta patología que se beneficiarían de esta medida de cribado,
mediante una correcta anamnesis sobre antecedentes familiares o personales de
riesgo para el desarrollo de CCR.
Es necesario identificar en una primera
valoración si existen síntomas o signos sugerentes de CCR, porque
en ese caso no estaríamos hablando de prevención secundaria o cribado
sino de diagnóstico rápido de CCR.
El diagnóstico
rápido del CCR es útil para realizar un tratamiento precoz que mejore
el pronóstico de la enfermedad, si bien estudios de cohortes no han logrado
demostrar que dicho retraso diagnóstico influya en el resultado final,
sin embargo, los estudios demuestran que la supervivencia a los 5 años
guarda relación directa con el estadio del tumor en el momento del diagnóstico,
aunque la supervivencia global por CCR no supera el 50 por ciento.
Aunque
son varios los síntomas o signos que se han relacionado con la presencia
de CCR, es la rectorragia el síntoma más frecuentemente asociado,
sobre todo si esta se presenta por encima de los 50 años. Los síntomas
y signos podemos agruparlos en función de su valor predictivo, (probabilidad
de que estando presente un determinado síntoma o signo éste sea
debido al CCR) (Tabla
10).
El objetivo de diagnosticar precozmente el CCR es evitar en lo
posible la elevada demora diagnóstica imputable a diferentes situaciones
como son el propio paciente que retrasa en consultar con su médico de familia
por no dar la importancia que requiere a la presencia de síntomas, pero
fundamentalmente demoras atribuibles al propio sistema sanitario, por retraso
en el acceso a pruebas diagnósticas desde Atención Primaria, lo
que obliga al paciente a un largo periplo de consultas ambulatorias y hospitalarias
hasta recibir el tratamiento adecuado, con el consiguiente riesgo para su salud.
Demoras que en algunas áreas sanitarias puede incluso superar los 180 días
(6 meses) desde el inicio de los síntomas.
La presencia de algún
factor de riesgo ya sea familiar o personal para el desarrollo de CCR nos orientaría
hacia una porción minoritaria de casos de CCR que se consideran población
de riesgo elevado y que son tributarios de programas de cribado específicos
(Figura
7).
Sin embargo al menos el 69 por ciento de los CCR son de presentación
esporádica y sin relación familiar o personal aparente con familiares,
que es lo que denominamos población de riesgo medio, cuyo único
factor de riesgo es la existencia de un CCR en personas de 50 años o más
(Figura
8).
Cribado de CCR en
la población de
riesgo medio
En esta población cabe preguntarse:
¿Es
eficaz el cribado de CCR en los individuos de riesgo medio (>50 años
sin otros factores de riesgo asociados)?
Para responder a esta pregunta inicial,
nos guiaremos con el segundo caso clínico obtenido de la consulta del médico
de familia.
Caso clínico 2
Varón
de 51 años, profesor de instituto que aporta un análisis de su empresa,
con una muestra aislada de sangre oculta en heces positiva. El paciente no tiene
antecedentes personales ni familiares de interés. La exploración
física, incluyendo el tacto rectal, fue normal. ¿Qué debemos
hacer?
Pese a que no existe evidencia de que el cribado disminuya la incidencia
y la mortalidad por el CCR, es necesario conocer la existencia de diferentes pruebas
que con sus particularidades y con sus potenciales complicaciones son útiles
en el diagnóstico precoz.
Además, aunque no existe una estrategia
de cribado ideal o de elección, las recomendaciones nacionales e internacionales
al respecto coinciden en que es mejor cualquiera de las estrategias disponibles
de cribado a no hacer nada.
Así mismo se sabe que la mejor estrategia
para incrementar la respuesta al cribado son las modificaciones de la propia organización
sanitaria, respetando además las preferencias de los pacientes sobre las
técnicas y opciones disponibles.
¿Cuál
es el método de cribado más eficaz?
Detección
de Sangre Oculta en Heces
Consiste en la toma de 2 muestras fecales de
3 deposiciones consecutivas, con dieta restrictiva los 3 días previos y
durante la realización de la prueba, utilizando el método de detección
basado en la oxidación del guayaco. Si bien no existen efectos adversos
en dicha prueba, la existencia de falsos positivos conllevará la realización
de una prueba más agresiva como la colonoscopia, no exenta de riesgos.
Cinco estudios de casos-control y cuatro ensayos clínicos aleatorizados
han demostrado una reducción de la mortalidad con la aplicación
de esta técnica. El metaanálisis más actualizado que analiza
los ECA estima una reducción de la mortalidad del 16 por ciento (RR 0,84;
IC del 95 por ciento 0,78-0,91). El clásico ECA de Minnesota (con rehidratación
de las heces) publicado en 1993 muestra la mayor reducción de mortalidad,
del 33 por ciento (RR 0,67 IC del 95 por ciento 0,50-0,87), de los estudios realizados,
y dicha reducción se mantiene a los 18 años de seguimiento. Siendo
además el único ensayo clínico aleatorizado que ha publicado
reducción de la incidencia de CCR (17-20 por ciento). La sensibilidad y
especificidad de la SOH es del 30-40 por ciento y del 96-98 por ciento en muestras
no rehidratadas. Cuando las muestras son rehidratadas la sensibilidad puede aumentarse
hasta el 60 por ciento pero a expensas de bajar la especificidad al 90 por ciento
lo que incrementa el número de falsos positivos y por lo tanto el porcentaje
de pacientes que tendrían que someterse a lo largo de 10 años a
una colonoscopia (38 por ciento) frente al 5-10 por ciento que tendrían
que realizarse esta prueba cuando las muestras de heces no se rehidratan.
Otra forma de incrementar la sensibilidad de la prueba consiste en disminuir el
intervalo de tiempo entre las pruebas realizadas, como ha quedado demostrado comparando
los ECA realizados en Europa (cada 2 años) con el propio ECA de Minnesota
en el que existe un subgrupo de intervalo anual y otro bienal en el que si bien
en un principio no existe diferencias entre ambos, si existe una disminución
de la mortalidad tras 18 años de seguimiento. Los diversos estudios han
demostrado que la baja participación de la población con esta técnica
de cribado (por desagradable o difícil de llevar a cabo) disminuye la eficacia
de la misma, si bien la mortalidad se reduce significativamente en el grupo de
población que participa en la misma. Aunque la detección de SOH
se puede realizar con una sola muestra fecal obtenida tras la realización
de un tacto rectal en consulta médica, no existe ningún ECA que
demuestre la efectividad de dicha prueba.
Recientemente, un estudio publicado
en Gastroenterología y Hepatología 2005;28 (3) 13-210 por Abad,
Gimeno-García, Quintero y colaboradores, recomiendan la utilización
de los test inmunológicos para la detección de sangre oculta en
heces con alta sensibilidad para el diagnóstico de CCR y adenomas así
como un elevado valor predictivo positivo y negativo superior al 96 por ciento
con un ratio muy favorable, 910 euros por cada AVAC ganado, recomendando la sustitución
de los tradicionales sistemas de cribado por los inmunológicos, lo que
probablemente supondría una mayor participación de la población
en las campañas de cribado (Figura
9 y Tabla 11).
Sigmoidoscopia
Consiste en la
exploración con un endoscopio flexible, previo lavado del colon con un
laxante o enema de la mucosa rectal, sigmoidea o hasta 60 cm del margen anal,
incluyendo parte del colon descendente, con una duración aproximada de
unos 15 minutos, sin necesidad de sedación y con una buena aceptación
por parte de los pacientes. Un resultado positivo obligaría a la realización
de una colonoscopia completa.
La sigmoidoscopia reduce la mortalidad por
CCR según resultados de estudios de casos-controles, no siendo significativa
según un ECA de escaso número de participantes (RR 0,50; IC del
95 por ciento:0,10-2,72). Actualmente se están llevando a cabo tres ECA,
uno en EEUU para medir el efecto de una sigmoidoscopia cada 5 años en aquellos
pacientes a los que se les ha realizado previamente una determinación de
sangre oculta en heces y dos europeos (Italian Multicenter randomized controlled
trial of "once-only" sigmoidoscopy y el UK Flexible Sigmoidoscopy Screening
Trial) para evaluar la efectividad de una única sigmoidoscopia alrededor
de los 60 años, del que existen datos preliminares positivos en cuanto
a la aceptación por parte de la población y con una tasa de detección
de cáncer del 0,3 por ciento y de adenomas del 12 por ciento en primera
fase de cribado, superior a los valores obtenidos con la sangre oculta en heces
(SOH) donde las cifras de detección de cáncer y adenomas son del
0,2 por ciento y del 0,8 por ciento respectivamente.
Este efecto protector
dura entre 9 y 10 años, de ahí que el intervalo admitido como estrategia
de cribado es de 5 años entre sigmoidoscopias consecutivas, inferior al
intervalo marcado para las colonoscopias que es de 10 años por la propia
característica de la prueba y el hecho en sí de no explorar todo
el colon. Aunque la prueba es bien aceptada por la población, no es una
prueba exenta de riesgos, hasta en un 5 por ciento de los pacientes será
necesario hacer una colonoscopia completa, especialmente si el pólipo detectado
es mayor de 1 cm por la mayor incidencia de lesiones sincrónicas proximales
al trayecto de colon explorado con el sigmoidoscopio; produciéndose 0,3
casos de hemorragia asociada a la sigmoidoscopia, 0,025 perforaciones y 0,15 muertes
por cada 1000 exploraciones.
Todavía persiste la controversia sobre
si los pólipos <10 mm especialmente si son tubulares y/o con displasia
de bajo grado deben ser extirpados.
Además recientemente se ha comprobado
que el riesgo de presentar una neoplasia proximal al segmento explorado es de
2,68 (IC de, 95 por ciento 1,93-3,73).
para cualquier adenoma distal y
de 2,36 (IC del 95 por ciento, 1,30- 4,29) para adenomas <10mm.
Igualmente
se ha analizado la realización de la sigmoidoscopia por parte del personal
de enfermería siendo la rentabilidad diagnóstica estadísticamente
significativa comparando con las endoscopias realizadas por unidades específicas
de gastroenterológos (Tabla
12).
Determinación de sangre oculta
en heces
y sigmoidoscopia
Esta combinación consiste en realizar la determinación
de sangre oculta en heces (SOH) anual con una sigmoidoscopia cada 5 años
y en caso de resultar alguna de ellas positiva realizar una colonoscopia. Si coinciden
en un año ambas, es preferible realizar en primer lugar la determinación
de sangre oculta en heces porque de ser esta positiva hay que realizar directamente
una colonoscopia. No existe evidencia de que la combinación de ambas estrategias
sea más eficaz que cada una de ellas por separado, dado que no existen
ensayos clínicos aleatorizados y los datos no son estadísticamente
significativos, siendo el grado de participación en esta estrategia muy
baja, entre el 15 y el 20 por ciento.
Enema opaco
Consiste
en la administración de aire a presión y bario previo lavado del
colon y tras una duración entre 20 y 40 minutos. No se disponen de ensayos
clínicos aleatorizados sobre la eficacia de esta técnica en el cribado
del CCR, si bien se produce una disminución no significativa de la mortalidad
(RR 0,67; IC del 95 por ciento, 0,31-1,48). La utilidad parece estar en ayudar
a completar la exploración del colon cuando la colonoscopia es incompleta.
Colonoscopia
Para
considerarse completa debe visualizarse el ciego lo que se logra entre el 80 y
el 95 por ciento de las ocasiones. Para conseguirlo es necesario, una limpieza
previa del colon mediante una dieta baja en residuos. La prueba se debe hacer
con sedación y tiene una duración de entre 20-40 minutos. Es considerada
por muchos autores como el patrón oro en el diagnóstico del CCR,
pese a que no existen ECA sobre la eficacia de la colonoscopia como cribado, si
por el contrario existe un estudio de casos control que muestra una reducción
de la mortalidad con la colonoscopia del 57 por ciento (OR o,43; IC del 95 por
ciento 0,30-0,63) y mediante modelos matemáticos estimar que dicho cribado
con colonoscopia cada 10 años podría disminuir la incidencia del
CCR en un 58 por ciento y la mortalidad en un 61 por ciento. Si existe una colonoscopia
normal previa hace 5 años la incidencia de CCR es inferior al 1 por ciento.
Otro dato a favor del cribado mediante colonoscopia frente a la sigmoidoscopia
lo aportan 2 estudios prospectivos publicados en el NEJM en el año 2000
que demuestran como casi el 50 por ciento de los pacientes con adenomas avanzados
en localización proximal del colon carecían de lesión colónica
distal por lo que no podrían haber sido diagnosticados (Figura
10).
La colonoscopia tiene una sensibilidad del 94 por ciento para
adenomas >10 mm, del 87 por ciento para adenomas del 6-9 por ciento y del 73
por ciento para adenomas <5 mm. Además se estima que entre un 10 y un
30 por ciento de los adenomas son planos y difíciles de visualizar con
la técnica habitual que puede subsanarse mediante la cromoendoscopia con
índigo carmín que permite detectar fácilmente estas lesiones.
No se trata de una prueba exenta de riesgos, la perforación intestinal
o hemorragia asociada a la colonoscopia es de 1-3 casos por 1000 exploraciones
y con una mortalidad asociada de 0,3 casos por 1000 exploraciones.
Colonoscopia
virtual
Consiste en la obtención de imágenes tomográficas
tras la insuflación del colon con aire y su posterior reconstrucción
por ordenador en 2 ó 3 dimensiones. No se requiere sedación aunque
si la misma preparación que el resto de colonoscopias.
Si el resultado
es positivo es preceptivo realizar una colonoscopia convencional. No se dispone
de ECA pero sí un ensayo clínico no aleatorizado reciente demuestra
que la colonoscopia virtual es igual de eficaz que la colonoscopia convencional
en individuos de riesgo medio. Tiene una sensibilidad del 85 al 90 por ciento
y una especificidad del 70 al 80 por ciento para lesiones mayores de 1 cm.
¿Debería
hacerse cribado
en población de riesgo medio
en España?
Hacer
cribado del CCR es coste efectivo con relación a no hacer nada como se
ha comprobado en una revisión sistemática.
Evidentemente
debe tenerse en cuenta las preferencias de los ciudadanos asintomático
que han de decidir con la información adecuada y necesaria cual es la prueba
de cribado más adecuada y el intervalo más recomendable según
lo expuesto en la Tabla
13.
¿Debería llevarse a cabo en España
un programa de cribado poblacional en personas mayores de 50 años?
Para
finalizar este apartado, decir que el pasado diciembre del 2003, la Comisión
de las Comunidades Europeas reunida en junta directiva decidió aprobar
la entrada en vigor de programas de cribado de cáncer, instando a los países
miembros a tener diseñada una estrategia en este sentido para enero del
2007.
Actualmente en España y en contra de las recomendaciones ya
existentes sobre cribado poblacional, con periodicidad bienal, para personas entre
50 y 74 años, por instituciones como la Canadian Task force on preventive
health care o el National Healt Service británico, no existe ninguna estrategia
estatal sobre el cribado poblacional del cáncer colorrectal, encontrándose
actualmente en diferentes comunidades autónomas en fase de proyecto clínico
(Figura
11).
Cribado de CCR
en población de
riesgo elevado
El denominado grupo de riesgo elevado,
representa aproximadamente el 30 por ciento del total de cáncer colorrectal,
compuesto por personas que bien en su historia personal o familiar presentan datos
de mayor probabilidad de desarrollo del CCR, precisando programas de cribado más
específicos y exhaustivos (Figura
7).
Cribado de la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF)
La
PAF es una enfermedad autosómica dominante debida a mutaciones germinales
en el gen APC (adenomatous polyposis coli). La incidencia es de 1 por cada 10.000-20.000
habitantes, que afecta a ambos sexos por igual y representa menos del 1 por ciento
del total de los pacientes con CCR; se caracteriza por la presencia de más
de 100 pólipos adenomatosos (Figura 12) lo largo de todo el colon con elevado
riesgo de transformación neoplásica. Sin embargo, en el 20-30 por
ciento de familias con PAF no es posible identificar la mutación causal.
Los
pólipos suelen iniciarse en la pubertad, permanecen asintomáticos
hasta los 30-35 años. Hay una PAF atenuada, consistente en un menor número
de pólipos (20 a 100) de localización preferente en el colon ascendente
y de presentación más tardía del CCR (10 años más
tarde que la PAF clásica). Se produce por mutación en los extremos
5´y 3´del gen APC. Esta variedad debe sospecharse ante la presencia
de un paciente con 20 ó más adenomas colorrectales.
En el
30-40 por ciento de las PAF no existen antecedentes familiares de PAF y son probablemente
debidas a mutaciones "de novo".
Otras variantes de la PAF son:
el síndrome de Gardner caracterizado por manifestaciones extracolónicas
(adenomas y pólipos hiperplásicos gastroduodenales, osteomas, tumores
de partes blandas, hipertrofia congénita del epitelio de la retina), y
el síndrome de Turcot que cursa con tumores del sistema nervioso central
como gliomas malignos o meduloblastomas.
La PAF tiene un elevado riesgo
de malignización, desarrollando sin tratamiento CCR antes de los 50 años,
así como otras neoplasias extracolónicas (hasta en el 40 por ciento
de los pacientes).
El conocimiento del gen APC permite establecer un diagnóstico
molecular presintomático de los familiares en riesgo, realizando seguimiento
endoscópico exclusivamente en los familiares que son portadores de la mutación.
El
cribado comienza con el análisis genético del paciente afectado
para conocer la mutación responsable. Posteriormente se realiza el análisis
genético a los familiares restantes, después a los familiares en
riesgo que son portadores de las mutaciones o aquellas familias con PAF en las
que no ha sido posible identificar la mutación responsable.
Se
utilizará la sigmoidoscopia, por el tipo de afectación difusa del
colon de esta enfermedad que permite su utilidad explorando los 60 cm últimos
del colon, comenzando en la pubertad (13-15 años) con periodicidad anual
hasta los 30-35 años y posteriormente cada 5 años hasta los 50-60
años. Si se detectan pólipos se remitirá a cirugía
(Figura
13).
Aquellos miembros en los que el test genético haya resultado
negativo se podrán excluir de las campañas de cribado de riesgo
elevado.
Pese a que el coste del análisis genético es superior
al de la endoscopia, el coste total disminuye debido a que se evitan así
pruebas complementarias en aquellos miembros de la familia con test genético
negativo. Además los costes se reducen aún más cuando el
primer miembro de la familia analizado es un caso afecto, cuanto mayor es el tamaño
familiar y si el análisis genético se realiza antes de los 37 años.
Para
el cribado de las manifestaciones extracolónicas (hasta en el 40 por ciento
de los pacientes con la PAF clásica):
o Adenocarcinoma duodenal
o ampular: es recomendable realizar una gastroscopia cada 3 años a partir
de los 30, con un aparato de visión lateral, que en caso de detectar adenomas
periampulares en estadíos III y IV de Spigelman dicho intervalo se ha de
acortar. El carcinoma periampular es la primera causa de muerte en los pacientes
con PAF postcolectomia.
o Tumores desmoides: aunque de crecimiento lento, son
lesiones agresivas locales pero sin capacidad para metastatizar afectando sobre
todo a pared abdominal y mesenterio. Aunque poco frecuente (solo en el 10 por
ciento de las PAF) constituye la segunda causa de muerte.
o Carcinoma papilar
de tiroides (2 por ciento): Se sugiere eco tiroidea anual/bienal.
o Carcinoma
pancreático (2 por ciento).
o Hepatoblastoma (2 por ciento): buen pronóstico
si se realiza cirugía precoz, por lo que algunos recomiendan la determinación
de la alfafetoproteina y eco abdominal desde el nacimiento hasta los 5 años
de edad, en los hijos de los pacientes con PAF.
o Meduloblastomas del ángulo
pontocerebeloso (<1 por ciento).
El Tratamiento de la PAF consiste en la
cirugía profiláctica antes de los 25 años mediante las técnicas:
1.
Proctocolectomía con reservorio ileal y anastomosis ileoanal: es la técnica
de elección si el número de pólipos es elevado o en formas
severas de PAF.
2. Colectomía con anastomosis ileorrectal: en la que
no desaparece el riesgo de cáncer de recto. Indicada en formas leves, jóvenes
o con escasos pólipos y en formas de PAF atenuadas.
3. Duodenopancreatectomía
cefálica profiláctica: en pacientes con adenomas ampulares avanzados
(Spigelman IV).
4. Ampulectomía endoscópica o quirúrgica.
Dada
la posibilidad (12-39 por ciento) de aparición de nuevos adenomas en pacientes
sometidos a cirugía, es necesario un seguimiento endoscópico postcolectomía
de 6 a 12 meses en los pacientes sometidos a colectomía con anastomosis
ileorrectal y de 3 a 5 años cuando no existe recto, es decir, cuando se
practica una proctocolectomía con reservorio ileal.
Sobre el papel de
los antiinflamatorios en la quimioprevención de los adenomas podemos afirmar
con la evidencia que facilitan los escasos estudios al respecto es que:
o
La administración de AINE (sulindaco, celecoxib) solo está indicada
en la PAF como terapia adyuvante.
o La desaparición de los pólipos
tras el tratamiento con AINE no excluye la vigilancia endoscópica.
o
No existe evidencia suficiente para recomendar el uso de AINE en pacientes con
PAF y adenomas duodenales.
o No está indicado la administración
de AINE en la prevención primaria de la PAF en los pacientes portadores
de mutaciones en el gen APC.
o La administración de AINE no está
justificada en la prevención de la recurrencia de los adenomas colorrectales
en pacientes con PAF post-
cirugía.
Cribado
en el CCR hereditario no asociado a poliposis (CCHNP)
El CCHNP o síndrome
de Lynch tiene herencia autonómica dominante. En más del 90 por
ciento de las familias la mutación se producen en los genes reparadores
del ADN hMSH2 (38 por ciento) y hMLH1 (59 por ciento). Pese a ser la forma hereditaria
más frecuente tan solo representa el 0,9 y el 2 por ciento del total de
casos de CCR.
Se caracteriza por la aparición precoz de CCR antes
de los 50 años sobre todo afectando al colon derecho y elevada tendencia
a presentar neoplasias sincrónicas o metacrónicas, ya sea en el
propio colon/recto o en otros órganos (endometrio, estómago, páncreas,
sistema urinario, ovarios, vias biliares e intestino delgado, glioblastomas (síndrome
de Turcot), queratoacantomas, adenomas sebáceos o adenocarcinomas sebaceos
(síndrome de Muir-Torre).
El diagnóstico se establece por historia
familiar y los criterios de Amsterdan II (que cumplen entre el 45-65 por ciento
de los pacientes):
o Tres o más familiares afectos de una neoplasia
asociada a CCHNP (CCR, cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter,
pelvis renal) y uno de ellos es familiar de primer grado de los otros dos.
o
Dos o más generaciones, afectada.
o Uno o más de los familiares
afectos de CCR diagnosticado antes de los 50 años de edad.
o Exclusión
del PAF en los casos de CCR.
Existen unos criterios menos restrictivos que
fueron definidos en Bethesda y que llevan su nombre, permitiendo detectar un mayor
número de pacientes afectados de CCHNP:
o Paciente con CCR que pertenecen
a familias que cumplen los criterios de Amsterdam.
o Pacientes con 2 neoplasias
asociadas al CCHNP, incluidos CCR sincrónico o metacrónico y cáncer
extracolónico.
o Paciente con CCR y un familiar de primer grado con
CCR, neoplasia extracolónica asociada al CCHNP o adenoma colorrectal. Uno
de los cánceres diagnosticado antes de los 50 años y el adenoma
antes de los 40 años de edad.
o Pacientes con cáncer de endometrio
diagnosticados antes de los 50 años.
o Paciente con CCR localizado en
colon derecho y con histología indiferenciada, diagnosticado antes de los
50 años.
o Pacientes con CCR tipo células en anillo de sello
(más del 50 por ciento de células en anillo de sello) diagnosticado
antes de los 50 años.
o Pacientes con adenoma colorrectal diagnosticado
antes de los 40 años de edad.
La evidencia demuestra que el cribado
endoscópico debe ofrecerse a los individuos en riesgo de CCHNP que son
los portadores de mutaciones en los genes responsables y aquellos pertenecientes
a familias que cumplen los criterios clínicos en las que no se ha identificado
la mutación causal (Figura 14). El cribado consiste en realizar colonoscopia
cada 1-2 años a partir de los 20-25 años de edad o desde 10 años
antes de la edad de diagnóstico del familiar afecto más joven (lo
primero que ocurra).
En cuanto a las manifestaciones extracolónicas
asociadas a CCHNP, tanto en los individuos que han desarrollado ya un CCR como
en los familiares en riesgo tienen una mayor probabilidad de presentar una neoplasia
extracolónica, si bien no existe una estrategia de eficacia demostrada,
aunque se asume que el beneficio sería mayor en aquellas familias donde
existe una mayor agregación o frecuencia de una determinada manifestación
extracolónica.
Pese a ello, al ser el cáncer de endometrio la
manifestación extracolónica más frecuente, se recomienda
realizar una ecografía pelviana anual o bienal a partir de los 25-35 años.
Cribado
del cáncer colorrectal familiar
El CCR familiar
se denomina así para diferenciarlo de las formas hereditarias de CCR, representando
entre un 25-30 por ciento del total de los CCR. Aunque se desconoce el mecanismo
de esta agregación familiar, se piensa que se trata de un trastorno genético
complejo y multifactorial.
Se sabe que el riesgo de una persona que tiene
un familiar de primer grado enfermo de CCR es 2-3 veces superior al de la población
general, por lo que a los 40 años tendría el riesgo equivalente
a un ciudadano de 50 años (Figura 15).
Los factores que influyen en
esta mayor o menor agregación familiar y que va a condicionar el tipo de
cribado, la edad de inicio y la periodicidad del mismo son la edad del diagnóstico
del CCR, el número de familiares afectados y el grado de parentesco (Figura
16).
Hasta el momento no existen estudios que comparen estrategias
de cribado específicas en pacientes de riesgo familiar de CCR, por lo que
las recomendaciones de cribado que a continuación exponemos son empíricas
y recoge la síntesis de las existentes en la literatura y que están
disponibles en la guía de práctica clínica elaborada conjuntamente
por las tres sociedades científicas y disponibles en la www.guiasgastro.net
(Figura
17).
Cuando se tiene un familiar de primer grado (padres, hermanos
e hijos) el riesgo acumulado de padecer CCR se incrementa de 2 a 3 veces (si se
trata de un familiar) a 3-4 veces (si se trata de 2 familiares de primer grado)
respecto del riesgo en la población general que se estima del 6 por ciento.
Cuando
el familiar afecto es de segundo grado (abuelos, tíos y sobrinos) el riesgo
acumulado es de aproximadamente 1,5 veces el riesgo de la población general
que es de un 6 por ciento, mientras que cuando se tienen dos familiares de segundo
grado el riesgo acumulado se incrementa a 2-3 veces el riesgo de la población
general
Cuando se tiene un familiar de tercer grado (bisabuelos y primos)
el riesgo acumulado de padecer un CCR es de 1,5 veces más del riesgo de
la población general (6 por ciento).
Vigilancia
de los adenomas colorrectales
Por pólipo colorrectal
entendemos toda tumoración circunscrita que protuye desde la pared hacia
la luz intestinal. Académicamente se han diferenciado en neoplásicos
(fundamentalmente los adenomas) y no neoplásicos (hiperplásicos,
hamartomas, inflamatorios). Su presentación es esporádica correspondiendo
en un 67 por ciento a adenomas y un 11 por ciento a pólipos hiperplásicos.
La
OMS clasifica los adenomas en tubulares (menos de un 20 por ciento de componente
velloso y frecuentemente pediculados), tubulovellosos y vellosos (más del
80 por ciento es componente velloso y a menudos sesiles). Según el Nacional
Polyp Study, el 87 por ciento de los adenomas son tubulares, el 8 por ciento tubulovellosos
y el 5 por ciento son vellosos.
El adenoma con displasia de alto grado
(carcinoma in situ) se considera una neoplasia sin capacidad de diseminación.
Cuando las áreas de transformación carcinomatosa superan la submucosa
se considera como carcinoma invasivo y con capacidad de diseminación.
La
mayoría de los CCR (80 por ciento) derivan de adenomas, si bien tan solo
el 5 por ciento de los mismos progresan a cáncer colorrectal (CCR) tras
un periodo medio de entre 5 y 10 años, que es el que se estima necesario
para la transformación de un pólipo < 1 cm en un cáncer
invasivo.
Las estrategias de cribado deben ir dirigidas a detectar precozmente
los adenomas avanzados (lesiones > 10mm con componente velloso, o con displasia
de alto grado)
La polipectomía endoscópica se considera el
tratamiento definitivo cuando se ha efectuado una resección completa del
pólipo y el análisis histológico descarta la existencia de
un carcinoma invasivo.
En pacientes con un adenoma sesil de gran tamaño
y con una base de implantación amplia, debe valorarse individualmente la
conveniencia de efectuar una resección quirúrgica como tratamiento
inicial de la lesión.
Los pacientes con un adenoma colorrectal con
carcinoma invasivo a los que se les ha realizado una polipectomía endoscópica,
deben ser reexaminados en un periodo de 3 meses mediante colonoscopia y toma de
biopsias con el fin de confirmar la resección completa de la lesión.
Los
pacientes con un adenoma sésil grande sometidos a una resección
endoscópica fragmentada deben ser reexaminados en un periodo de 3-6 meses
mediante colonoscopia y toma de biopsias con el fin de confirmar la resección
completa de la lesión.
Pacientes con adenoma avanzado (>10 mm,
con componente velloso o con diaplasia de alto grado), adenomas múltiples
(>=3) o antecedentes familiares de CCR, la primera colonoscopia de vigilancia
debería efectuarse a los 3 años de la exploración basal,
mientras que en aquellos con 1 ó 2 adenomas tubulares pequeños (<10mm)
y sin historia familiar de CCR, la colonoscopia puede demorarse hasta los 5 años
(Figura 18).
Vigilancia en la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII)
La prevalencia de CCR según un
metaanálisis en pacientes con colitis ulcerosa, es del 3,7 por ciento (IC
del 95 por ciento 3,2-4,2). La enfermedad de Crohn con afectación colónica
tiene un riesgo similar al de la colitis ulcerosa.
El riesgo de CCR en
la EII aumenta con la duración de la enfermedad de base, siendo la probabilidad
acumulada a los 10, 20 y 30 años de evolución de enfermedad de 2,
8 y 18 por ciento; con la extensión de la enfermedad, así si existe
pancolitis el riesgo es del 5,4 por ciento y menor cuando la colitis afecta al
hemicolon izquierdo, siendo mínimo e inexistente cuando el paciente tiene
proctitis. También está incrementado el riesgo de CCR cuando el
paciente tiene concomitantemente colangitis esclerosante primaria.
Se recomienda
realizar una colonoscopia tras 8-10 años desde el inicio de los síntomas
en la pancolitis y tras 15 años en la colitis izquierda.
En pacientes
con pancolitis se recomienda efectuar una colonoscopia cada 3 años durante
la segunda década de evolucion de la enfermedad, cada2 años durante
la tercera década y anual durante la cuarta década (Figura
19).
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