Novedades
en riesgo cardiovascular:
Nuevos factores de riesgo cardiovascular. Su aplicación
en la práctica clínica
CASO
CLÍNICO
Y REVISIÓN TEÓRICA
Introducción
Una
cuarta parte de los pacientes con ECV prematura no presentan ningún FRCV
mayor reconocible. Como resultado de las reducciones en la morbilidad y mortalidad
atribuibles a la hipertensión arterial, el tabaquismo y la dislipidemia
principalmente, la contribución relativa de los nuevos FRCV es muy probable
que aumente en el futuro. En estos momentos diversos trabajos ponen de manifiesto
la existencia de más de 100 FRCV distintos, aunque los más importantes
son la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, el tabaquismo y la
diabetes mellitus.
La evidencia científica demuestra que la reducción
relativa del RCV en pacientes incluidos en los ensayos clínicos y seguidos
en condiciones experimentales oscila entre el 20 por ciento y el 40 por ciento.
Ello implica que el 60-80 por ciento del RCV sigue sin poderse tratar.
Cuántos
más FRCV se tengan en cuenta en la práctica clínica más
difícil será poder estratificar el RCV del individuo. Para complicarlo
aún más, muchos de los FRCV conocidos presentan propiedades que
se solapan y comparten mecanismos fisiopatológicos comunes, ejemplarizado
perfectamente por la obesidad, la hipertensión arterial y la diabetes conformando
el denominado Síndrome Metabólico.
Los FRCV son distintos
en su naturaleza (Tabla
1). Algunos son más o menos singulares, como la proteína C reactiva
o el LDL, mientras que otros representan agregados de varios FRCV, como el Síndrome
Metabólico. La mayoría de FRCV tradicionales, como la edad, el sexo,
la obesidad, la predisposición familiar o la diabetes, definen más
bien agregados de diversas vías patofisiológicas y numerosos agentes
patogénicos. Para que un factor de riesgo se considere como tal, tiene
que cumplir una serie de criterios, descritos en la Tabla 2.
Motivo
de consulta
Javier es un varón de 44 años de
edad, soltero, profesor de universidad, con antecedentes personales de apendicectomía
a los 18 años e intervenido de hernia discal lumbar a los 41 años.
No fuma ni bebe ni se conoce FRCV conocidos.
Consulta porqué se
cortó con un cuchillo hace un mes y en el hospital le dijeron que se pusiera
la segunda dosis de vacuna antitetánica. Va a la consulta de enfermería
quien le administra la vacuna y aprovecha para determinación de tensión
arterial, que es normal. Se le pregunta por otros síntomas y cuenta que
desde hace dos meses sfure episodios de dolor torácico opresivo de intensidad
leve que se presentan ante esfuerzos moderados o intensos, especialmente cuando
se encuentra "más estresado". No se acompañan de náuseas,
sudoración o vómitos, su duración es de aproximadamente cinco
minutos y ceden tras interrumpir el esfuerzo. Por este motivo, es derivado a la
consulta del médico de familia.
Antecedentes familiares: su padre falleció
a los 47 años debido a una muerte súbita. Tenía un hermano
que falleció de neoplasia de páncreas a los 49 años.
Exploración
física: TA 134/78 mmHg, peso 82 Kg; altura: 1,71 m, con un índice
de masa corporal de 28 Kg/m2 y un perímetro abdominal de 90 cm. La auscultación
cardíaca es rítmica sin soplos ni extratonos. La auscultación
pulmonar muestra un murmullo vesicular conservado y sin estertores. La exploración
abdominal y de extremidades inferiores es normal, sin que se ausculten soplos
y con los pulsos distales conservados y simétricos.
Electrocardiograma:
el paciente presentaba el trazado electrocardiográfico señalado
en la
Figura 1, en el que no se observan cambios en el segmento ST ni signos de
necrosis antiguas o de isquemia. Tampoco se aprecian bloqueos de rama o criterios
de hipertrofia ventricular izquierda.
Le solicitamos un análisis
básico que nos da los siguientes resultados: hemograma normal, glucemia
basal 88 mg/dl, colesterol total 176 mg/dl, colesterol-HDL 49 mg/dl, triglicéridos
115 mg/dl, colesterol-LDL 104 mg/dl, creatinina 1,06 mg/dl, transaminasas normales,
ionograma normal, TSH normal y orina también normal.
Diagnóstico
Se
trata de un paciente con clínica de angina típica, sin FRCV clásicos
(sólo se identifica los antecedentes familiares en un pariente de primer
grado), que no ha sufrido variación en el último mes. Por lo tanto,
podemos establecer el diagnóstico de angina estable: manifestación
inicial de la cardiopatía isquémica en aproximadamente la mitad
de los pacientes.
Denominamos estable a la angina de esfuerzo que no ha
sufrido modificaciones en su patrón de presentación durante el último
mes de evolución. La angina estable crónica no complicada tiene
mejor pronóstico a corto plazo que el resto de manifestaciones de la cardiopatía
isquémica, con una mortalidad anual del 2-3 por ciento y una incidencia
de infartos no fatales del 2-3 por ciento.
¿Qué importancia
puede tener los antecedentes familiares de EC en la patología de este paciente?
Los
antecedentes familiares, aunque no se incluyan en las tablas de riesgo, tienen
en realidad mucha importancia. La susceptibilidad humana a la ateroesclerosis
tiene una base genética que se manifiesta a través de los antecedentes
familiares. Muchas personas tienen niveles de colesterol-HDL elevados o niveles
muy bajos de colesterol-LDL que no son atribuibles a costumbres dietéticas
especiales o a modificaciones de los hábitos higiénico-dietéticos.
Los niveles de colesterol total por debajo de 100 mg/dl están genéticamente
relacionados con el gen estructural de la apolipoproteína B a través
de mutaciones causales específicas y las personas que las poseen se hacen
más longevas, pudiéndose identificar familias con esta característica
de longevidad. Los FRCV están generalmente asociados a determinados rasgos
genéticos. En determinadas circunstancias, las mutaciones genéticas
pueden producir alteraciones patológicas de las lipoproteínas y,
en otras, determinados rasgos genéticos marcan diferencias entre individuos
afectados de la misma familia. La hipercolesterolemia familiar es la causa más
conocida de EC familiar precoz, pero puede descartarse en nuestro paciente por
los valores bajos de colesterol que presenta.
Una historia familiar de
EC presagia un riesgo añadido en la siguiente generación, especialmente
en individuos jóvenes con historia familiar prematura. La observación
de esta agregación familiar ya se evidenció en el US Nurses Health
Study (en el que se estudió a 117.156 mujeres sin evidencia clínica
de EC en el momento de la selección). En esta población el riesgo
relativo de padecer un infarto de miocardio si uno de los padres había
sufrido una EC antes de los 60 años fue de 2,8. Similares resultados se
observaron en el estudio de Framingham pero, en este caso, debido al menor número
de participantes y a la edad relativamente joven de la segunda generación,
el riesgo relativo fue sólo de 1,3.
¿Es la historia familiar,
sin asociaciones a patologías genéticas, un factor independiente
de RCV? La respuesta no es sencilla porque, aunque parece claro que existe un
componente hereditario subyacente a la asociación de esta enfermedad, también
sucede que, los factores ambientales (tipo de vida o de alimentación) pueden
modular la intensidad de expresión de los genes. Por otro lado, la "heredabilidad"
de la patología isquémica coronaria y, en general, cardiovascular
es compleja ya que, exceptuando algunas mutaciones genéticas que se heredan
de forma mendeliana, la mayoría de los casos se debe a herencia poligénica
compleja transmitiéndose, no una enfermedad, sino una mayor posibilidad
de padecimiento o predisposición a padecerla. Debido a estos puntos, la
relación de una historia familiar positiva de EC con un aumento de su padecimiento
se ha clasificado como posible FRCV independiente, como factor genético
asociado a otros FRCV o como potenciador de la acción de otros factores
de riesgo.
Ciertamente, aunque la asociación indirecta de una historia
familiar que modula FRCV conocidos no es discutible, para algunos autores, sería
incierta la consideración de que esta historia familiar sea en sí
un factor de riesgo independiente y por tanto abordable desde el punto de vista
preventivo con medidas específicas. Algunos de ellos parecen insinuar que,
controlado el efecto de los principales FRCV, una historia familiar positiva,
asocia poca o escasa causalidad sobre el padecimiento de la ECV siendo aún
menos potente cuando se liman algunos aspectos metodológicos de los meta-análisis.
Para dichos autores, los antecedentes familiares no serían pues un FRCV
independiente sino que la asociación familiar sería una manifestación
de mayor prevalencia de otros FRCV (sobre todo diabetes e hipertensión
arterial) o la manifestación de la asociación de formas de vida
en las familias y comunidades con hábitos tóxicos comunes ya que,
desde hace tiempo, se aduce que los factores ambientales como el consumo de tabaco
o el sobrepeso se acumulan familiarmente y que los hijos podrían asimilarlos
de sus progenitores. Sería una especie de herencia cultural de la que,
por ejemplo, dependen mucho los niveles de colesterol-HDL en relación a
los hábitos de ejercicio, abstención del tabaco y/o alto consumo
de pescado.
Sin embargo una revisión que incluye 8 estudios de
casos controles, 9 estudios angiográficos, 10 estudios prospectivos históricos
y 8 estudios prospectivos demuestra que los parientes de primer grado de pacientes
con EC tienen mayor riesgo de desarrollarla que la población general, aunque
la frecuencia y el valor predictivo de los antecedentes familiares positivos dependa
del grado de rigidez de cómo se definan. Así, la magnitud del riesgo
atribuible aumenta con una definición más estricta de los antecedentes
familiares positivos desde un 6 a un 16 por ciento para uno o más parientes
de primer grado con EC (a cualquier edad) hasta un 35 por ciento para uno con
cardiopatía antes de los 55 años y un 53 por ciento para el que
tiene dos o más parientes de primer grado con EC antes de los 55 años
de edad (Tabla
3).
Como se ha comentado en el Framingham Heart Study el análisis
de los antecedentes familiares de EC demostró un riesgo incrementando pero
no suficiente como para poder ser incluido en las ecuaciones de evaluación.
Sin embargo, el aumento del riesgo relativo por antecedentes familiares positivos
se ha visto corroborado en otros seis estudios prospectivos que han demostrado,
tras análisis multivariantes en los que se tuvo en cuenta la edad, el sexo,
el colesterol total, la hipertensión, la diabetes, el índice de
masa corporal, los triglicéridos, el colesterol-HDL y el tabaquismo que
estos antecedentes son un FRCV independiente de EC. Existen pues sólidas
pruebas de que el antecedente familiar de EC es un FRCV independiente, incluso
tras el control de los otros FRCV y, de hecho, hasta los resultados del PROCAM
abundan en esta aseveración. Es decir, a pesar de la controversia y de
que a la luz de los conocimientos actuales no se pueda descartar que factores
exclusivamente genéticos modulen o modifiquen el impacto de los FRCV sobre
el sistema cardiovascular, existe consenso y evidencias suficientes para no restar
importancia al hecho objetivo de la asociación entre historia familiar
y cardiopatía, de modo que, esta asociación debe ser elemento de
estudio y registro en pacientes con EC, valorándose como un FRCV independiente.
Para
algunos autores, en los casos en los que un familiar de primer grado presente
coronariopatía prematura, el riesgo relativo de esta persona es de 2 a
12 veces mayor que el de la población general y este riesgo aumenta en
proporción al número de familiares de primer grado afectados. Para
otros, si una persona tiene un pariente de primer grado que ha sufrido un evento
cardíaco o ha muerto por él antes de los 60 años, asocia,
al menos, el doble de riesgo de EC y si el pariente en primer grado tuvo un infarto
antes de los 50 años (o más de un pariente de primer grado tuvo
EC), el riesgo de EC aumenta de tres a cinco veces. Los pacientes que asocien
historia familiar de ECV, sin la concurrencia de otros FRCV mayores, deben ser
informados en relación a su grado de riesgo de desarrollar la enfermedad
(aunque sea bajo) y, si es necesario, de la posibilidad de ser investigados en
relación a la posible existencia de otros FRCV actualmente poco conocidos.
Se debe hacer un estudio lipídico en familiares de primer grado y si es
positivo orientar el diagnóstico hacia una dislipemia familiar o valorar
la presencia de otros FRCV "emergentes" y que se detallan a continuación.
Otro
aspecto práctico importante es el de considerar que la esencia familiar
de la EC se expresa en la existencia de similares FRCV entre los miembros de una
misma familia, ya que los descendientes de pacientes con EC antes de los 60 años
en un 40 por ciento sufren hipertensión y en un 30 por ciento dislipemia
y, sin embargo, esta posible coexistencia no es advertida en al menos el 50 por
ciento de los pacientes estudiados.
Desde un aspecto puramente clínico,
se ha visto que, a pesar de que varias revisiones de historias de pacientes muertos
intrahospitalariamente por EC antes de los 55 años mostraban que más
de las dos terceras partes tenían antecedentes familiares de EC, los registros
de estos antecedentes fueron escasos y poco consultados. El trabajo concluía
que, si se registraran los antecedentes familiares en los pacientes con EC precoz,
se podrían identificar parientes que requieren vigilancia, consejo y/o
tratamiento para evitar o retrasar el problema, aunque esto signifique un esfuerzo
de seguimiento y de referencia de dichos familiares a sus médicos correspondientes.
Una buena historia clínica de los antecedentes familiares puede
ser una llamada para ayudar a prevenir una cardiopatía precoz en los mismos
pacientes o en familiares cercanos. Un interrogatorio breve y sencillo, muchas
veces olvidado, debe constar rutinariamente en la anamnesis de todo paciente,
acuda o no por patología cardiovascular, tanto de los parientes de primero
como de segundo grado. Con respecto a los parientes de primer grado bastaría
con la pregunta:
¿su padre o hermanos han muerto por causa del
corazón o han sido ingresados por infarto o angina de pecho antes de los
55 años? En un 2-5 por ciento de los casos puede haber antecedentes de
EC precoz en algún familiar y si la respuesta es positiva, este paciente
debe ser tributario de una investigación profunda (consulte por lo que
consulte) para abordar los FRCV que se detecten. Por otro lado, esta pregunta
es imprescindible también y tiene validez de apoyo diagnóstico en
adultos de mediana edad cuando se les estudia por una posible precordalgia, como
pasa con nuestro paciente, justificando la necesidad de una posterior batería
de pruebas especiales, que debería incluir el ECG de esfuerzo, con objeto
de confirmar el diagnóstico y evitar la posible evolución a un infarto.
A su vez, los parientes cercanos deberían ser también revisados
ya que, en alto número, precisarán tratamiento o control de uno
o más FRCV, siendo importante valorar su edad y sexo ya que, si el pariente
del enfermo es un anciano no afectado, esto evidenciaría falta del desarrollo
de la enfermedad y, por tanto, falta de riesgo genético de EC precoz pero,
si por el contrario, el pariente que se investiga es una mujer o un adulto joven,
puede que no haya desarrollado aún la enfermedad y no se descarta la predisposición
genética.
Con respecto a la investigación en parientes de
segundo grado, ésta dependerá de la edad del paciente valorado.
Si tienen entre 50 a 60 años sólo será preciso valorar los
parientes de primer grado con edad suficiente para haber padecido ya sucesos coronarios;
por el contrario, si el paciente es un adulto joven o un niño, se precisa
información, además de la de los hermanos o padres, de los abuelos,
tíos y tías (parientes de segundo grado).
Además
de lo comentado, la investigación de los antecedentes familiares positivos
de EC tiene otros efectos prácticos.
Por ejemplo, los efectos perjudiciales
del tabaquismo se amplían en individuos que posean este tipo de antecedentes.
En los miembros jóvenes de familias con alto riesgo de EC, fumar supone
un riesgo relativo de 4 en contraste con un RR de 2 para aquellos que no tienen
antecedentes familiares; o dicho de otro modo, los fumadores mueren un promedio
de tres años antes que los no fumadores en la población general,
pero de diez a quince años antes en las familias con alto riesgo y, en
éstos, dejar de fumar aumenta la longevidad en 15 años (beneficio
mayor que el obtenido con intervenciones más complejas como la revascularización
coronaria).
Tal vez, la educación general dietética o sobre
hábitos saludables sea adecuada para la población general con riesgo
estándar pero las familias con alto RCV precisan el refuerzo especial de
estas medidas con la asunción de protocolos de seguimiento muy estrictos.
La ECV en los parientes cercanos predice de forma independiente los futuros eventos
en la descendencia. Sumar la información de los parientes a la historia
del paciente puede ayudar a los clínicos y a los mismos pacientes en la
prevención primaria de la enfermedad cardiovascular, sobre todo si las
decisiones terapéuticas no están claras ante un RCV medio basado
en la existencia de sólo uno o escasos FRCV.
¿Hay otros
FRCV que pueden causar esta EC?
Vamos a repasar los FRCV "emergentes"
más importantes.
Proteína C reactiva (PCR): existe cada vez
mayor evidencia de que la proteína C reactiva se comporta como FRCV independiente
en la ECV y que sus concentraciones parecen tener importancia pronóstica
no sólo en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio, sino
también en hombres y mujeres aparentemente sanos. En estos últimos,
el estado inflamatorio, determinado por los niveles de proteína C reactiva,
predice el riesgo a largo plazo de tener un primer infarto de miocardio, un ictus
o una enfermedad periférica vascular. Laaksonen et al. observaron, en un
trabajo publicado en el año 2005 siguiendo una cohorte poblacional de 2.321
hombres de mediana edad, que los niveles altos de este marcador inflamatorio,
considerando niveles superiores a 3 mg/l, se asocian con un mayor RCV. De todas
formas, se aconseja que el método ideal para determinar la proteína
C reactiva sea la de alta sensibilidad, no disponible en la mayoría de
los laboratorios.
Fibrinógeno: el fibrinógeno es una glicoproteína
circulante, sintetizada en el hígado y que actúa en el último
escalón de la cascada hemostática. Mediante la acción de
la trombina sobre él, se producen fragmentos solubles de fibrina, componentes
fundamentales de los trombos intravasculares. Los niveles de fibrinógeno
plasmático son importantes predictores de ECV, existiendo una relación
lineal entre fibrinógeno y los FRCV clásicos, incluyendo edad, tabaquismo,
diabetes, índice de masa corporal, colesterol total y colesterol-LDL y
triglicéridos. Datos procedentes del Framingham Offspring Study sugieren
que la medición de fibrinógeno, particularmente mediante test de
inmunoprecipitación, puede servir como test de cribrado para identificar
individuos de alto riesgo trombótico. El papel causal de la hiperfibrinogenemia
en la trombosis arterial no está adecuadamente demostrado. La cuestión
que queda por dilucidar es saber si el fibrinógeno es sólo un marcador
de riesgo, que traduce la existencia de la activación del proceso inflamatorio
en la cápsula fibrosa que rodea al núcleo lipídico de la
placa de ateroma, y que generalmente precede a su rotura y al desarrollo de síndromes
isquémicos agudos, o bien, ejerce un efecto deletéreo directo sobre
el endotelio, y también la posibilidad de que ambos procesos puedan ser
simultáneos.
Además de lo anteriormente reseñado,
se han observado elevaciones de fibrinógeno asociadas al aumento de la
edad, sexo femenino, concentraciones bajas de colesterol-HDL y altas de colesterol-LDL
y triglicéridos, obesidad, tabaquismo, sedentarismo, historia familiar
de EC prematura y personal de hipertensión o diabetes. En el Scottish Heart
Health Study, se midió el fibrinógeno a 5.095 varones y a 4.680
mujeres de edades comprendidas entre 40 y 59 años; se evaluó la
incidencia de eventos coronarios fatales o no fatales, así como cualquier
otra causa de mortalidad, durante un periodo de seguimiento de ocho años.
En los resultados del estudio, se observó una relación directa y
significativa entre las concentraciones de fibrinógeno y el desarrollo
de EC fatal o no fatal. El valor predictivo del fibrinógeno se mantiene
para la mortalidad total, a diferencia del colesterol, que no predice mortalidad.
En el estudio de Framingham, se evidenció la asociación del fibrinógeno
con otros FRCV (edad, índice de masa corporal, tabaco, diabetes mellitus,
colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos), y se lanzó de
nuevo la hipótesis de que éstos podrían ejercer sus efectos
dañinos con la intermediación del fibrinógeno. En este mismo
estudio también se observó, como de una manera estadísticamente
significativa las concentraciones de fibrinógeno están más
elevadas en los individuos que padecen EC frente a los que no sufren esta patología.
Homocisteína:
la homocisteína es un aminoácido intermedio que se forma por la
conversión de metionina a cisteína. Aproximadamente el 50 por ciento
de la homocisteína se combina de forma irreversible con la serina y genera
cistationina por un mecanismo de transulfuración mediado por la enzima
cistationina b-sintetasa y su cofactor la vitamina B6. La homocisteína
también puede seguir la vía de la remetilación regenerando
metionina a través de dos mecanismos:
una de ellos requiere la
presencia de la enzima 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa
y la otra vía se cataliza por la enzima betaína-homocisteína
metiltransferasa (Figura
2). La hiperhomocisteinemia se debe a alteraciones genéticas o a carencias
nutricionales. El defecto genético más prevalente, responsable del
80 por ciento de las hiperhomocisteinemias, es la baja concentración de
la enzima cistation-b-sintetasa. Una disminución de la actividad de la
enzima metiltetrahidrofolato reductasa se ha visto en un 5 por ciento de la población
general y en un 17 por ciento y un 28 por ciento de los pacientes con hiperhomocisteinemia
que respectivamente desarrollan EC o enfermedad vascular prematura. La concentración
de homocisteína aumenta de modo progresivo a medida que disminuye la tasa
de filtración glomerular. Este hecho podría justificar la aceleración
del proceso ateroesclerótico en la enfermedad renal terminal. Se ha visto
también hiperhomocisteinemia en el hipertiroidismo, anemia perniciosa,
cánceres de mama, ovario y páncreas.
Algunos fármacos
elevan las concentraciones de homocisteína, como metrotrexato, fenitoína,
teofilina y posiblemente también ocurre con el colestipol y el ácido
nicotínico. Ciertos hábitos tóxicos, como el consumo excesivo
de alcohol y café y el tabaquismo, se asocian con hiperhomocisteinemia.
Las cifras de homocisteína consideradas como normales están entre
5 y 15 µmol/L. Se considera hiperhomocisteinemia leve entre 15 y 30 µmol/L,
moderada entre 30 y 100 µmol/L, y severa >100 µmol/L. Las cifras
elevadas de homocisteína se acompañan, frecuentemente, de niveles
reducidos de folato y vitamina B12.
La deficiencia de folato, además
de anemia megaloblástica, induce hiperhomocisteinemia en el 94,8 de los
casos; y en los pacientes con evidencia clínica de disminución de
cobalamina, la homocisteína está elevada en un 98,7 por ciento de
ellos.
Múltiples datos epidemiológicos procedentes de más
de 20 estudios de casos y controles y de estudios transversales en más
de 2.000 pacientes han mostrado una relación clara entre concentraciones
altas de homocisteína y ateroesclerosis.
En el Physicians Health
Study, por ejemplo, de 14.916 hombres sin infarto de miocardio o cerebral previo
y estudiados durante cinco años, los hombres con cifras de homocisteína
por encima del percentil 95 (> 15,8 µmol/L) presentaban 3 veces más
riesgo de presentar un futuro infarto de miocardio que aquellos pacientes por
debajo del percentil 90. Los autores de este estudio estimaron que un 7 por ciento
de los 271 infartos observados se podrían atribuir a la hiperhomocisteinemia.
Boushey et al. estimaron en su meta-análisis (Figura 3), que un 10 por
ciento del riesgo de EC en la población general se podía atribuir
a la hiperhomocisteinemia, observando que por cada aumento de 5 µmol/l en
la concentración de homocisteína aumenta el RCV más que cuando
se eleva el colesterol 20 mg/dl. El meta-análisis de Wald mostró
que, además de la relación causal entre concentraciones de homocisteína
y ECV, se podría predecir que reducciones de homocisteína de 3 µmol/l
reducirían el riesgo cardiovascular entre un 11 por ciento y un 20 por
ciento, la trombosis venosa profunda un 25 por ciento y el ictus un 24 por ciento.
Se comentan dos mecanismos fisiopatológicos por los que la hiperhomocisteinemia
puede acelerar el proceso de aterosclerosis: disfunción endotelial y alteraciones
en la función plaquetaria y factores de coagulación.
Lp(a):
La lipoproteína a es una forma modificada de colesterol-LDL. Los niveles
de Lp(a) están determinados principalmente de forma genética, siendo
por tanto difícil modificarlos. No se conocen exactamente los mecanismos
exactos por los que la Lp(a) contribuye al proceso de aterosclerosis, aunque se
han descrito algunas hipótesis en base a estudios de modelos animales y
de estudios in vitro. La Lp(a) está compuesta de una porción que
es indistinguible de la partícula de LDL en cuanto a la composición
lipidica así como en la presencia de la apolipoproteína B-100 (apoB-100).
Sin embargo, la Lp(a) se distingue claramente de la LDL por la presencia de una
parte glipoproteica única denominada apolipoproteína(a) (apo(a))
que se une a la apoB-100 formando la Lp(a). Cuando McLean et al. descubrieron
la secuencia de la apo(a) en 1987, se observó que la apo(a) muestra una
similitud muy importante con la proenzima fibrinolítica plasminógeno.
Desde entonces, la investigación médica con la Lp(a) se ha enfocado
desde el punto de vista de probar el papel de esta molécula en los procesos
de aterosclerosis (atribuible al componente de LDL de la Lp(a)) y de trombosis
(debido a la similitud existente entre la apo(a) y el plasminógeno) para
poder llegar a entender el mecanismo de patogenicidad de la Lp(a).
De acuerdo
con las guías de la Adult Treatment Plan (ATP) III, se clasifica actualmente
a la Lp(a) como un factor de riesgo "emergente" de enfermedad cardiovascular.
En este sentido, la evidencia científica sostiene que concentraciones plasmáticas
de Lp(a) elevadas (>30 mg/dl en la mayor parte de estudios) constituyen un
factor de riesgo para la presentación de una variedad de enfermedades vasculares
ateroscleróticas y trombóticas, incluyendo la enfermedad vascular
periférica, el tromboembolismo venoso, el accidente vascular cerebral trombótico
recurrente en los niños y la EC. En el metaanálisis realizado con
27 estudios prospectivos, con más de 5.436 individuos, aquellos con cifras
de Lp(a) en el tercil superior, presentaron un 60 por ciento mayor de riesgo de
muerte por EC que los individuos en el tercil inferior; y además, la asociación
de Lp(a) con los factores de riesgo clásicos fue débil. Se debe
realizar screening de Lp(a) en pacientes con EC sin otra dislipemia identificada,
pacientes con historia familiar no dislipémicos, pacientes hipertensos
con enfermedad prematura de órganos diana y pacientes hipercolesterolémicos
refractarios a tratamiento con estatinas o ácidos biliares.
Síndrome
Metabólico: los individuos que presentan Síndrome Metabólico
tienen un riesgo aumentado de presentar enfermedad cardiovascular de hasta cuatro
veces más si se compara con los individuos que no lo presentan y tienen
un riesgo incrementado de tener una diabetes mellitus tipo 2. La prevalencia de
Síndrome Metabólico aumenta con la edad, de forma que una de cada
tres personas en el mundo occidental de 50 a 59 años y cerca de una de
cada dos a partir de los 60 años la presentan. Existen distintas denominaciones
de Síndrome Metabólico, aunque la que se utiliza más en nuestro
medio es la que estableció el Adult Treatment Panel III (en abril del año
2005 se ha publicado la reciente clasificación propuesta por la International
Diabetes Federation, expuesta anteriormente). Durante muchos años se pensaba
que el tejido adiposo era un tejido inerte sin ninguna otra función que
la de almacenar grasa. Esta concepción ha cambiado radicalmente en los
últimos años ya que existen distintos tipos de tejido adiposo (subcutáneo
y visceral) y existen distintos factores producidos por este tejido, principalmente
por parte del tejido adiposo visceral, que tiene profundos efectos entre los que
se destacan la resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión
arterial, la inflamación y efectos que contribuyen a un estado protrombótico.
La resistencia a la insulina contribuye a la aparición de cambios
nefastos en el endotelio vascular y del perfil lipídico, dando lugar a
la aparición y progresión de la aterosclerosis. Bajo condiciones
fisiológicas, la insulina por si misma presenta funciones antiinflamatorias
y vasodilatadoras en el territorio vascular que, mientras en la situación
de una resistencia a la insulina, estos efectos pueden perderse o incluso ser
revertidos. La resistencia a la insulina da lugar a un aumento en los ácidos
grasos libres, resultado de la represión en la lipólisis inducida
por la disminución de insulina. Los ácidos grasos libres aumentados
que presentan los sujetos obesos dañan la pared arterial, dando lugar a
una disfunción endotelial y arteriosclerosis. Los ácidos grasos
libres inducen también la gluconeogénesis hepática, favoreciendo
la aparición de diabetes.
La hipertensión arterial es un
componente fundamental del Síndrome Metabólico y un factor de riesgo
mayor para la aparición de arteriosclerosis. Recientemente, se ha observado
una asociación entre la activación del sistema renina-angiotensina
y el Síndrome Metabólico. La angiotensina II produce un aumento
en el estrés oxidativo, en la vasoconstricción, la secreción
de aldosterona, la resorción de sodio renal, la estimulación simpática,
la liberación de vasopresina, la expresión de PAI-1 y la trombosis.
En la pared arterial, la angiotensina ejerce sus acciones directamente sobre las
células endoteliales y musculares lisas y sobre los macrófagos.
Se activan múltiples procesos aterogénicos, generando una inflamación
local y favoreciendo la creación de una placa de ateroma. Además,
intensifica la trombosis mediante la agregación plaquetaria.
La
dislipidemia del Síndrome Metabólico se caracteriza por una hipertrigliceridemia,
unos niveles bajos de colesterol-HDL, una elevación del colesterol-LDL,
caracterizado asimismo por ser partículas más densas y pequeñas,
y un aumento en las concentraciones de colesterol-noHDL. Muchos de estos cambios
son asimismo FRCV independientes de presentar una EC.
En la presencia
de obesidad visceral, el tejido adiposo es la mayor fuente de factores inflamatorios
circulantes denominados conjuntamente como adipocinas, en los que deben incluirse
el factor de necrosis tumoral, la leptina, el PAI-I, la interleucina-6 y el angiotensinógeno.
Los niveles elevados de leptina circulante se correlacionan con un mayor número
de casos de EC en los seres humanos; se piensa que actúa activando el sistema
insume y aumentando la tensión arterial. Los niveles séricos de
PAI-1 predicen tanto la cardiopatía isquémica como la diabetes y
es uno de los factores más importantes que inducen a un estado protrombótico
en la obesidad. La interleucina-6 estimula la producción hepática
de proteína C reactiva, lo que explica que en los sujetos obesos existan
concentraciones superiores de este marcador inflamatorio cuando se compara con
los sujetos no obesos. Al revés de lo que ocurre con las adipocinas, la
adiponectina, también producida por el tejido adiposo, se correlaciona
inversamente con la masa grasa en los individuos obesos.
Microalbuminuria:
refleja daño vascular, siendo un marcador temprano de ECV, sobre todo en
hipertensos, diabéticos tipo 2 y mujeres posmenopáusicas. El nivel
de la función renal es un FRCV independiente de ECV, tal como ha establecido
el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). La proteinuria clínica
predice de forma significativa la presentación de un ictus y de otros eventos
vasculares ateroscleróticos. La microalbuminuria es un potente predictor
de mortalidad cardiovascular y total tanto en pacientes diabéticos como
en no diabéticos.
Otros FRCV: comentamos que hay más de 100
FRCV identificados, pero los más importantes se han señalado anteriormente.
Entre otros FRCV destacamos la hiperuricemia, que parece relacionada con una mayor
incidencia de EC, posiblemente como resultado de una disminución en la
actividad del óxido nítrico. Pero puede que estos resultados fuesen
debidos a la asociación de la hiperuricemia con otros FRCV, como hipertensión,
diabetes o dislipemia. La sideremia parece tener efecto en la aterosclerosis al
alterar la respuesta endotelial derivada del óxido nítrico y promover
la formación de radicales libres y oxidación lipídica, pareciendo
así que el déficit de hierro pudiese ser protector. La frecuencia
cardiaca en reposo y la máxima durante el ejercicio puede ser un FRCV independiente
de mortalidad cardiovascular. En un estudio con 3.527 hombres seguidos prospectivamente
durante 8 años, aquellos con frecuencia cardiaca en reposo > 90 presentaron
un riesgo relativo de 2.02 respecto a los individuos con frecuencia cardiaca <
70. En otro estudio, el incremento en la frecuencia cardiaca pico de 35 latidos
por minuto incrementaba la mortalidad cardiaca.
¿Sería
conveniente realizar alguna otra exploración en el paciente?
Deberemos
remitir al cardiólogo para la realización de una prueba de esfuerzo
con fines pronósticos y el resto de exploraciones que se precisen según
el resultado de dicha prueba. En este caso, debería buscarse cualquier
otro FRCV expuesto anteriormente.
Los resultados de las determinaciones
solicitadas son:
- Lp(a): 86 mg/dl.
- Proteína C reactiva 1,3
mg/l.
- Homocisteína: 86 mmol/l.
- Fibrinógeno: 456 mg/l.
-
Micrroalbuminuria: negativa.
Manejo terapéutico
Los
objetivos del tratamiento tienen que ser:
o Mejorar pronóstico, evitando
infartos y muerte.
o Mejorar calidad de vida, reduciendo síntomas de
isquemia.
Los tratamientos de los que disponemos para este grupo de pacientes
son los siguientes:
o Modificación de estilos de vida.
o Control
de los FRCV.
o Tratamientos farmacológicos.
o Procedimientos de revascularización:
mecánicos (angioplastia) y quirúrgicos.
Modificaciones
en
el estilo de vida
Los estudios epidemiológicos y ensayos
clínicos apoyan la evidencia de los cambios de los estilos de vida como
el principal abordaje terapéutico en los pacientes con ECV previa. El ejercicio
y la dieta mejoran la función endotelial de las arterias coronarias y previenen
la aparición de la diabetes mellitus tipo 2, posiblemente por la reducción
de factores inflamatorios circulantes y aumentando la adiponectina circulante.
Además de los cambios en los estilos de vida, debería promoverse
el manejo agresivo de los FRCV acompañantes con lo que se conseguiría
reducir el RCV global de estos pacientes.
Para establecer una pauta dietética
correcta, es necesario conocer los hábitos alimentarios del paciente, en
especial las posibles alteraciones: costumbre de picoteos, apetencia por lo dulce
o lo salado, antecedentes de atracones o vómitos autoinducidos, etc. Un
objetivo razonable es perder un promedio de 0,5 g de grasa por semana, lo que
equivale a recomendar dietas no muy estrictas, aconsejándose disminuir
unas 500-600 kcal/día de la ingesta total previa. Es esencial mantener
una dieta variada y mantener un equilibrio en la proporción de nutrientes.
La cantidad diaria de agua ingerida debe superar el 1,5 l, en especial si es elevada
la temperatura ambiente o se aumenta el ejercicio físico.
Uso
de fármacos
Tratamiento de la angina estable: El tratamiento
inicial podemos reflejarlo en la siguiente regla nemotécnica (Tabla
4). Los tratamientos farmacológicos indicados en los pacientes con
angina estable podemos dividirlos en dos grupos (Tabla
5). La utilización de antiagregantes es uno de los pilares básicos
del tratamiento farmacológico de la cardiopatía isquémica
en general. Los b-bloqueantes, en ausencia de contraindicaciones, se consideran
como el tratamiento inicial de elección en todos los pacientes con angina
de esfuerzo estable, incluso los de edad avanzada, especialmente en pacientes
con infarto previo en los que ha demostrado reducir la mortalidad. La evidencia
es menor en pacientes sin infarto previo, como en el caso. En el tratamiento de
la angina estable, la dosis de estos fármacos debe ajustarse para que la
frecuencia cardiaca en reposo esté entre 55 y 60 latidos/minuto.
En
pacientes con angina más severa, la frecuencia cardiaca puede ser reducida
a menos de 50 latidos/minuto, comprobando que no existan síntomas asociados
a la bradicardia o que aparezca un bloqueo aurículo-ventricular. Los calcioantagonistas
producen vasodilatación de los vasos coronarios epicárdicos, especialmente
en presencia de espasmo, lo que explica su utilidad en la angina por vaso espasmo.
Constituyen un tratamiento de segunda línea en pacientes con contraindicaciones
para el uso de b-bloqueantes o en aquellos pacientes en los que los b-bloqueantes
produzcan efectos adversos intolerables. Los nitratos constituyen el tercer grupo
de fármacos antianginosos. En
la Figura 4 se desarrolla un algoritmo de tratamiento de la angina estable.
En
este paciente deberíamos normalizar las cifras de homocisteína y
de Lp(a) principalmente. Actualmente, la hiperhomocisteinemia en pacientes con
EC prematura se trata con ácido fólico (1 mg/día), piridoxina
(10 mg/día), y vitamina B12 (0,4 mg/día). Todos los pacientes reciben
un complejo vitamínico B para mitigar neuropatías periféricas.
La dosis de ácido fólico se puede incrementar hasta 5 mg/día
si no se logra disminuir estas cifras. En pacientes con hiperhomocisteinemia >
30 mmol/L o aquellos con insuficiencia renal, la dosis inicial es de 5 mg/día.
La normalización en las cifras de homocisteína se produce, aproximadamente,
entre las 2 y 7 semanas.
En cuanto al abordaje de la elevación de
Lp(a), el objetivo del tratamiento es disminuir inicialmente los niveles de colesterol-LDL
por debajo de 130 mg/dl (3,4 mmol/l) y, si esto no se consigue, mantener un nivel
de Lp(a) < 30 mg/dl, con ácido nicotínico (3 a 4 g/día)
o neomicina (2 a 3 g/día). Las estatinas no disminuyen las cifras de Lp(a).
Si las cifras de colesterol-LDL están < 130 mg/dl (3,4 mmol/l), no es
necesario tratar los niveles de Lp(a), por los que no se recomienda en nuestro
caso.
No hay indicaciones precisas para tratar a pacientes con concentraciones
altas de fibrinógeno, generalmente su normalización se consigue
mediante el tratamiento de los procesos subyacentes. El fibrinógeno desciende
con la práctica regular de ejercicio físico, al dejar de fumar y
normalizar el peso. En los casos en que esté indicado tratar una dislipemia
concomitante, con bezafibrato o fenofibrato, (no con genfibrozilo), los niveles
de fibrinógeno pueden descender hasta un 40 por ciento. A pesar de los
datos anteriormente reseñados, el fibrinógeno tiene una entidad
e importancia limitada como FRCV. Desconocemos si su normalización reduce,
por si sólo, el RCV. Probablemente, sea un marcador de riesgo, que pone
en alerta al clínico ante determinados pacientes, de la importancia de
implementar e intensificar medidas terapéuticas sobre patologías
subyacentes o factores de riesgo concomitantes.
Evolución
y
seguimiento
El paciente es remitido a su cardiólogo
de zona en tratamiento con medidas higiénico-dietéticas para su
hipertensión arterial y ácido acetilsalicílico a dosis de
100 mg/día. Tras la realización de la prueba de esfuerzo, que resultó
ser positiva severa, se decidió realizar una coronariografía, que
mostró la presencia de una obstrucción del 75 por ciento de la descendente
anterior proximal con una contractilidad conservada. Además, se realizó
una angioplastia con colocación de stent. Actualmente, el paciente permanece
asintomático, en tratamiento con un ß-bloqueante, un inhibidor de
la enzima conversiva de la angiotensina, ácido acetilsalicílico,
clopidogrel y una estatina. Ha dejado de fumar y beber alcohol y hace ejercicio
físico regularmente.
Criterios
de derivación
En
todos los casos debemos remitir al cardiólogo para la realización
de una prueba de esfuerzo con fines pronósticos y el resto de exploraciones
que se precisen según el resultado de dicha prueba.
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