Alteraciones analíticas frecuentes:
Alteración del hemograma: serie blanca (II)

EOSINOFILIA

Se define como el aumento en el número absoluto de eosinófilos circulantes por encima 500 células/ mm3. Las cifras de eosinófilos son más elevadas en los recién nacidos y pueden variar también dependiendo de la edad, hora del día, el ejercicio y los estímulos ambientales particularmente la exposición a alergenos. Niveles más altos por la noche con una variación mayor del 40 por ciento que se ha relacionado con la variación diurna de los niveles de cortisol. No se han visto diferencias entre los distintos grupos étnicos. Lo que sí se ha comprobado que en poblaciones dónde la eosinofilia es común, por ejemplo en áreas endémicas parasitadas, los niveles de eosinófilos pueden variar mucho independientemente del grado de infección. Esta variación es comparable a la variación en niveles de Ig E.

La eosinofilia se ha clasificado arbitrariamente en:

• Leve: 500-1.500 células/mm3.
• Moderada: 1.500-5000 células/mm3.
• Severa: > 5000 células/mm3.
La causa más común en el mundo de eosinofilia son las infecciones por parásitos helmintos, y la causa más frecuente en los países industrializados es la enfermedad atópica (rinitis, dermatitis y asma). Las primeras suelen cursar con cifras muy elevadas de neutrófilos mientras que las enfermedades alérgicas producen una eosinofilia leve o moderada. Las principales causas de eosinofilia aparecen reflejadas en la Tabla 6.

Actitud clínica ante un paciente con eosinofilia
La eosinofilia leve es, en la mayoría de los casos, un hallazgo benigno en el hemograma cuya causa es evidente y que por tanto no precisa ser estudiada. Si la cifra de eosinófilos es moderada-alta o si se asocia a otros signos clínicos deberá ser valorada. La historia clínica del paciente es fundamental y deberá ir orientada:

• Antecedentes de viajes a países con alto grado de infección por parásitos (helmintos).
• Consumo de fármacos o de otras sustancias (L-triptófano, preparados vitamínicos, tónicos, sustancias yodadas).
• Antecedentes personales o familiares de atopia.
• Convivencia con animales en el domicilio.
• Síntomas alérgicos, dermatológicos o respiratorios así como otros síntomas que pudieran orientar a trastorno linfoproliferativo.

Exploración física cuidadosa: erupciones cutáneas, nódulos subcutáneos, linfadenopatías, organomegalias, sibilancias respiratorias, búsqueda de parásitos en región perianal, etc.

Si tras la realización de este estudio no llegamos a un diagnóstico definitivo deberemos, previa confirmación de la eosinofilia en un nuevo análisis, realizar pruebas complementarias: examen de parásitos en heces, orina, analítica general y serología de hidatidosis, radiografías de tórax, determinación de Ig E, frotis de sangre periférica y determinación de TSH.

Si la etiología de la eosinofilia se establece habrá que tratar la causa subyacente. Si por el contrario no llegamos a un diagnostico, y las cifras persisten elevadas, el paciente deberá ser derivado para completar el estudio (realización de biopsia de órgano o un aspirado medular).

Hay un cuadro clínico que merece la pena conocer por su importancia y gravedad, es el síndrome hipereosinofílico idiopático. Se define como el aumento de eosinófilos en sangre por encima de 1.500 células/mm3 durante un período mayor de 6 meses sin causa evidente. Se presenta de forma esporádica, con una frecuencia baja y no se ha relacionado con ningún factor geográfico ni ambiental. Es más frecuente en varones mayores de 50 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. Una cifra elevada de eosinófilos puede dañar distintos órganos, entre ellos el corazón, la piel y el sistema nervioso. Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar un curso agresivo que conduce al fallecimiento en pocos meses si no se pone tratamiento. La clínica vendrá determinada por el órgano afectado. Síntomas inespecíficos como astenia, pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna, artralgia pueden preceder a otros más específicos como insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar restrictiva o síntomas neurológicos de naturaleza tromboembólica. El diagnóstico se basa en la clínica y en el aumento persistente de eosinófilos. Siempre hay que descartar una infección parasitaria o una reacción alérgica. El tratamiento se basa en la administración de hidroxiurea o prednisona.

Criterios de derivación
• Eosinofilia moderada-elevada no filiada.
• Síndrome hipereosinófilo idiopático.

BASOFILIA

La basofilia se define como el aumento en el número absoluto de basófilos circulantes por encima 200 células/mm3. Los basófilos son el tipo de granulocitos menos común, representando apenas 0,5 por ciento de todos los glóbulos blancos. Como en el caso de los eosinófilos, su cifra puede variar presentando elevaciones por la noche y descensos en la mañana.

La basofilia es una causa rara de leucocitosis. Las principales causas aparecen recogidas en la Tabla 7. La basofilia es habitualmente una manifestación de enfermedad inflamatoria o neoplásica (leucemia basofílica). El diagnóstico es clínico y analítico. Primero deberemos confirmarlo con otro hemograma y si es posible comparar con analíticas previas.

La historia clínica nos puede orientar al diagnóstico de infección, inflamación o neoplasia hematológica sobre todo en el caso de basofilias muy elevadas. En estos casos y teniendo en cuenta que los basófilos representan la fuente principal de histamina en sangre, la aparición de prurito, enrojecimiento e hipotensión puede ayudar al diagnóstico. La realización del frotis periférico es obligada para la visualización de blastos, la aparición de otras células precursoras o signos de infección. Si no llegamos al diagnóstico estaría indicado la realización de aspirado y/o biopsia de médula ósea.
El seguimiento del proceso dependerá de la causa subyacente.

Criterios de derivación
• Presencia de basofilia extrema.
• Basofilia asociada a alteraciones de otras series del hemograma.
• Presencia de células inmaduras en el frotis de sangre periférica.

ALTERACIONES CUALITATIVAS DE LA SERIE GRANULOCÍTICA

Las principales alteraciones de la fórmula que conviene conocer en Atención Primaria son:

• Desviación izquierda: ver definición en Tabla 2 (EL MEDICO nº 1003).
• Cuadro leucoeritoblástico: es la presencia en sangre periférica de precursores nucleados de los glóbulos rojos junto con granulocitos inmaduros. Aparece en cuadros de sangrado severo, hemólisis y en la mieloptisis (ocupación de la médula ósea por células extrañas, lo más frecuente tumorales). Su hallazgo obliga a estudiar su causa.
• Inclusiones (granulación tóxica, bastones de Aue): La granulación tóxica se refiere al aspecto de los gránulos que se tiñen de manera pronunciada con el reactivo Giemsa. Suelen presentarse en algunas infecciones, particularmente sépticas, en carcinomatosis generalizadas y con ciertos fármacos como antipalúdicos. Los bastones de Auer son cuerpos de inclusión que se forman por la fusión de diversos gránulos primarios. Tiene forma de bastoncillos afilados y son mieloperoxidasa positivos y fosfatasa ácida positivos. Suelen encontrarse en las células blásticas de algunas leucemias mieloblásticas o monocíticas agudas. El hallazgo de bastones de Auer en una extensión de sangre es un dato alarmante que requiere valoración inmediata por Atención Especializada.
• Anomalías hereditarias. Existen varias, pero la anomalía constitucional de Pelger-Huet por su frecuencia debe ser conocida por los médicos de familia. El núcleo de los granulocitos muestra una intensa condensación cromatínica con relativa ausencia de segmentación y queda configurado en una banda, o en sólo dos segmentos unidos por un fino puente cromatínico. Esta es la anomalía constitucional de Pelger-Huet. Presenta una herencia autosómica dominante. En la fórmula leucocitaria puede interpretarse erróneamente como una desviación a la izquierda, con cayados y metamielocitos falseados. Es importante comunicar al paciente dicha anomalía, ya que aparecerá siempre que se realiza un hemograma. De esta forma podemos evitarle derivaciones inútiles.

ALTERACIONES
DE LOS LINFOCITOS
Y MONOCITOS

LINFOCITOSIS

Se habla de linfocitosis, cuando la cifra absoluta de linfocitos es superior a 4x109/l, aunque en ocasiones, también se emplean umbrales más altos, 5x109/l. En la infancia el valor absoluto de linfocitos es mayor (5-7x109/l en el primer año) por lo que se considera linfocitosis cuando el recuento es superior a 9x109/l.

La linfocitosis puede ser clasificada en policlonal o monoclonal. Las monoclonales generalmente reflejan una enfermedad proliferativa, en la cual el número de linfocitos esta aumentado a causa de un defecto intrínseco de la población linfoide. Por otra parte la linfocitosis policlonal es habitualmente secundaria a un proceso inflamatorio o infeccioso.

Las diferentes causas de linfocitosis en la Tabla 8.

Síndromes mononucleares: Se caracterizan clínicamente por fiebre y linfocitos atípicos en sangre (que han de superar el 10 por ciento del total linfocitario para considerarlos significativos). Las dos causas más frecuentes de mononucleosis son la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y la infección por citomegalovirus (CMV).

• Mononucleosis infecciosa por VEB: El 90 por ciento de los adultos presentan anticuerpos contra el VEB, pero sólo una minoría tienen clínica cuando ocurre la infección primaria. El VEB es la causa más frecuente de síndrome mononuclear. Se diagnostica con mayor frecuencia en jóvenes de 15 a 25 años. Clásicamente se la conoce como “la enfermedad del beso” por su forma de transmisión. El VEB infecta a los linfocitos B que tienden a proliferar.

Para controlar este proceso el organismo responde frente a estos linfocitos B infectados con una proliferación de células T atípicas, que son las células monucleares que se observan en sangre periférica. El periodo de incubación es de 4 a 6 semanas y los síntomas clínicos, que se pueden prolongar durante 2-4 semanas, responden a la triada clásica de fiebre, faringoamigdalitis con intensa odinofagia y adenopatías laterocervicales. Pueden presentar mal estar general, esplenomegalia (75 por ciento) y hepatomegalia (50 por ciento). Aparece hepatitis aguda en el 90 por ciento de los pacientes, con moderada elevación de transaminasas séricas. En el 5 por ciento aparece un exantema macular, petequial, escarlatiforme, urticarial o un eritema multiforme. La administración de ampicilina o amoxicilina produce un exantema macular y pruriginoso en un 90-100 por ciento de los casos. Este hecho aunque no es frecuente sí es típico. El curso clínico es benigno en la mayoría de los casos, pero hay que estar alerta de las complicaciones más frecuentes: las neurológicas (síndrome de Guillén-Barré, meningitis, encefalitis y mononeuritis) y la rotura de bazo. Ante la sospecha de mononucleosis infecciosa por VEB habrá que ser cuidadoso en la exploración del bazo ya que incluso esta exploración si se hace de forma vigorosa, podría ocasionar su rotura. Los pacientes deben evitar golpes, esto significa que deben suspender las actividades deportivas. La mayoría de los síntomas desaparecen en un mes, aunque la fatiga puede durar varios meses. En el frotis sanguíneo se observa un aumento de linfocitos atípicos inespecífico, por lo que el diagnóstico requiere la detección de anticuerpos heterófilos de Paull-Bunell-Davison. El tratamiento es sintomático.

• Síndromes mononucleares por otros agentes infecciosos: Estos síndromes se caracterizan por tener el test de anticuerpos heterófilos negativos, por lo que se suelen agrupar bajo este nombre. La infección por CMV es la causa más frecuente de mononucleosis con anticuerpos heterófilos negativos. Cursan con fiebre alta prolongada y mal estado general, con baja frecuencia de faringitis y adenopatías. Otras causas de monucleosis con anticuerpos heterófilos negativo incluyen toxoplasma, adenovirus y el VIH.

Otras infecciones: Se pueden incluir la rubéola, la varicela, las hepatitis víricas, los virus herpes, las brucelosis, la tuberculosis, las infecciones por rickettsia o el paludismo.

Leucemia linfática crónica: Es la causa más frecuente de linfocitosis de más de 10x1010/l. Es el tipo más frecuente de leucemia en el adulto. Es una enfermedad propia del anciano, con cierto predominio del varón sobre la mujer. Se trata de una proliferación clonal de linfocitos, de aspecto maduro con fenotipo B. El 70 por ciento de los pacientes son diagnosticados a raíz de una analísis de rutina, por lo que el médico de familia es en muchos casos el primero que hace el diagnóstico de sospecha. Los signos y síntomas más frecuentes son la presencia de adenopatías generalizadas, astenia y pérdida de peso. No es infrecuente una historia previa de infecciones recurrentes, causadas por la hipogammaglobulinemia que suelen presentar estos enfermos. En sangre periférica se observa una linfocitosis homogénea persistente, que varía en valores absolutos de 5 a 5000x109 pero la mayoría de los casos es superior a 20x109. En el 20 por ciento de los casos desarrollan anemia o plaquetopenia.

Un 15-20 por ciento de los casos desarrollan anemia hemolítica autoinmune que en ocasiones se pone de manifiesto al empezar el tratamiento. La plaquetopenia autoinmune es poco frecuente (2 por ciento). La imagen del frotis sanguíneo periférico y la caracterización inmunofenotípica de los linfocitos tumorales en sangre establece el diagnóstico. El seguimiento de la LLC se realiza en Atención Especializada.

Actitud clínica ante un paciente con linfocitosis
Ante una linfocitosis, lo más importante es diferenciar si se trata de un trastorno benigno, reactivo a una infección, vírica habitualmente, o de un proceso maligno clonal, para lo cual es imprescindible la realización de un frotis de sangre periférica.

Junto con una buena historia clínica que nos orientará en el diagnóstico, se debe realizar una completa exploración con especial énfasis en la búsqueda de adenomegalias (Tabla 9) y visceromegalias (esplenomegalia, hepatoesplenomegalia…). Repetiremos el análisis para confirmar la leucocitosis previamente hallada. Si se confirma, se solicitará un frotis de sangre periférica, cuya morfología nos mostrará linfocitos atípicos/activados en los síndromes mononucleares y otras infecciones víricas, o linfocitos con una morfología característica de determinados síndromes linfoproliferativos y linfomas (por ejemplo linfocitos maduros con manchas de Gumprecht en la leucemia linfática crónica) o presencia de blastos, en leucemias agudas linfoblásticas. También son útiles las pruebas de imagen que permitan sospechar etiología infecciosa o tumoral como radiografía de tórax (infección, adenopatías, masa mediastínica) y la ecografía abdominal (hepatoesplenomegalia, adenopatías), además de las serologías específicas para detección de infección por virus de la hepatititis, VIH, VEB o CMV. Se biopsiarán las adenopatías persistentes (> 8 semanas), las adenopatías claviculares y las adenopatías de características tumorales (dura, adherida, no dolorosa).

Criterios de derivación
• La linfocitosis con alteraciones en otras series.
• Presencia en el frotis de morfologías clonales.

LINFOCITOPENIA

Se habla de linfocitopenia cuando el número absoluto de linfocitos en sangre es menor de 1.0x109/l en adultos. El 80 por ciento de los linfocitos en la sangre del adulto son células T, de los cuales dos tercios son CD4 positivos (cooperadores/ inductores), por lo que en la mayoría de los casos de linfocitopenia existe una disminución de este grupo. Los linfocitos T CD8 (citotóxicos) representan el tercio restante de las células T periféricas.

Las causas de linfocitopenia son múltiples (Tabla 10) y se producen por diferentes mecanismos: disminución de la producción, aumento de la destrucción, alteraciones en la circulación linfocitaria, etc. Hay diversas causas adquiridas de linfocitopenia, la secundaria a tratamiento farmacológico, la asociada a enfermedades crónicas y la debida a la carencia de zinc o a la ingesta excesiva de etanol, puede existir linfocitopenia en diversas enfermedades infecciosas, como la tuberculosis o la infección por VIH. Entre las causas congénitas se encuentran diversas inmunodeficiencias. De todas las causas de linfocitopenia las más frecuentes son las inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (sida) y las secundarias al tratamiento con glucocorticoides, quimioterápicos o radioterapia. Algunos expertos consideran que la linfocitopenia puede ser utilizada como marcador del estado nutricional en pacientes con enfermedades graves.

Actitud ante el paciente
con linfopenia
La historia clínica es fundamental para orientar la sospecha diagnóstica. La linfocitopenia per se no produce manifestaciones clínicas. Si aparece inmunodeficiencia, la clínica dependerá de la subpoblación linfocitaria afectada y del grado de alteración del correspondiente brazo inmunológico (celular o humoral). Es muy raro encontrar una linfocitopenia como alteración aislada en un paciente asintomático, siendo lo más frecuente que aparezca en el seno de una enfermedad ya conocida, o bien que existan datos en la historia clínica (conductas de riesgo para VIH, fármacos...) o en la analítica básica que nos oriente el diagnóstico.

La detección de una linfocitopenia no sospechada, una vez que las cifras se confirmen en un análisis posterior, obligan a iniciar un estudio para descartar una enfermedad grave. En Atención Primaria se puede solicitar un frotis de sangre periférica, que según la morfología del mismo nos permitirá en ocasiones dirigir la sospecha hacia una etiología infecciosa o hacia un síndrome linfoproliferativo. También debemos solicitar una serología al VIH pues la causa infecciosa más característica de linfocitopenia es la producida por el VIH. Si el paciente es VIH negativo hay que considerar la linfocitopenia T CD4+ idiopática. Otras serologías específicas como las del virus de la hepatitis B o C o la del VEB, nos ayudarán a establecer el diagnóstico. Además solicitaremos el cribado básico de conectivopatías, (factor reumatoide y anticuerpos antinucleares), que puede apoyar la sospecha de origen inmune.

Criterio de derivación
• Ante la sospecha de enfermedad grave, derivaremos a Atención Especializada.

MONOCITOSIS

Pocas patologías alteran específicamente el número de monocitos en sangre, pero el hallazgo de su aumento o disminución puede ser fundamental para el diagnóstico. Los monocitos participan prácticamente en todas las reacciones inflamatorias e inmunológicas. Tienen funciones antibacterianas, antivirales, antimicóticas y antiparasitarias. Muchas de las patologías que afectan a los neutrófilos, también lo hacen con los monocitos, pues comparten precursores hematopoyéticos y también probablemente por tener funciones antiinflamatorias comunes.

Se habla de monocitosis cuando el recuento en sangre es superior a 0,9x109/l.

La monocitosis es habitualmente la manifestación de una enfermedad inflamatoria o neoplásica. En algunos tumores hematológicos, especialmente en la leucemia aguda monocitica y en la crónica mielomonocítica, el principal hallazgo es un aumento de monocitos en médula y en sangre.

En la Tabla 11 se recogen las diferentes causas de monocitosis.

Actitud clínica ante un paciente con monocitosis
Primero debemos confirmarlo con un nuevo hemograma, que además nos permitirá valorar el recuento porcentual de otros tipos leucocitarios y su evolución en el tiempo, si es posible la comparación con analíticas previas.

La historia clínica nos puede orientar la sospecha diagnóstica hacia un tumor, una infección o inflamación crónica, o a la sospecha de un síndrome mielodisplásico/ mieloproliferativo especialmente en casos de monocitosis en pacientes de mayor edad.

La morfología del frotis sanguíneo periférico es muy útil para la visualización de células blásticas, valoración de rasgos displásicos o signos de infección

Hay veces que puede ser necesario la realización de aspirado y/o biopsia de médula ósea para llegar al diagnóstico definitivo.

El tratamiento es específico de la causa que produce la monocitosis, si es conocida.

Una vez confirmada la monocitosis, y descartando la existencia de una patología grave, o un trastorno linfoproliferativo, parece prudente adoptar una actitud expectante repitiendo la determinación en 1-2 meses para ver la evolución.

Criterios de derivación
• Monocitosis acompañada de alteraciones en otras series (anemia, trombopenia).
• Presencia de células inmaduras en el frotis.
• Cifras aisladas persistentemente elevadas sin una causa evidente.

MONOCITOPENIA

Se considera monocitopenia, la disminución del número de monocitos por debajo de 0,15 x 109/l. Aparece en los pacientes que están tomando corticoides. Esto explica porqué estos pacientes están predispuestos a infecciones en las que los monocitos desempeñan un papel de protección, como en las infecciones por hongos, micobacterias y otros gérmenes oportunistas. Los glucocorticoides producen monocitopenia transitoria aproximadamente a las 6 horas de su administración.

Actitud clínica ante un paciente con monocitopenia
Debemos confirmar analíticamente este hallazgo y junto con una buena historia clínica podremos orientar el diagnóstico, en ocasiones hacia una infección aguda o a una monocitopenia secundaria a corticoides, inmunosupresores o antineoplásicos y si no es así, la morfología del frotis sanguíneo nos permite valorar y/o descartar la existencia de una anemia aplásica o una tricolucemia.

En ocasiones según la sospecha diagnóstica como en el caso de la monocitosis, puede ser necesaria la realización de aspirado y/o biopsia de médula ósea para llegar al diagnóstico definitivo.

Si tenemos el diagnóstico especifico de una infección aguda, o confirmamos que es secundaria la monocitopenia a corticoides, inmunosupresores o antineoplásicos, vigilaremos la evolución de la misma.

Criterios de derivación
• Derivaremos de forma urgente ante la sospecha de una anemia aplásica.

 

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